中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士等报告的PHILA研究结果显示，与安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛相比，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的无进展生存期显著改善，显示出优越性，且毒性可控。本研究结果表明，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛可作为未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的新的一线治疗方案，以及该患者群体目前治疗方案的替代策略。基于该项Ⅲ期PHILA研究的数据，2023年4月，中国国家药品监督管理局批准了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛作为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗，这是吡咯替尼在中国获得的第三个适应证。(BMJ. 2023 Nov 16;383:p2665.)

研究背景

约20%的乳腺癌出现人表皮生长因子受体2(HER2)的过表达或基因扩增，HER2阳性表型与更具侵袭性的疾病和不利的预后相关。临床证据表明，与单独使用任何一种药物相比，使用针对HER2并具有互补作用机制的双重抗HER2成分可以更全面地阻断HER2信号传导。

吡咯替尼是一种小分子、不可逆的泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体和HER2，以及HER4。吡咯替尼的不可逆性质可能维持其对HER信号的抑制，并有助于维持其抗肿瘤活性。吡咯替尼作为单药治疗和与卡培他滨联合治疗，在HER2阳性转移性乳腺癌中显示出有希望的抗肿瘤活性和可控的安全性。吡咯替尼加卡培他滨已被批准作为中国HER2阳性转移性乳腺癌患者的二线临床治疗药物。在此背景下，徐院士团队进行了Ⅲ期PHILA研究，以评估吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛作为HER2阳性转移性乳腺癌患者一线治疗的有效性和安全性，并与安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛进行比较。

研究详情

PHILA研究是一项在中国40个中心进行的随机、双盲、多中心、Ⅲ期试验。符合条件的患者为18~75岁的女性，组织学证实HER2阳性(免疫组化3+或原位杂交阳性)复发或转移性乳腺癌，首次接受复发或转移性疾病的系统抗肿瘤治疗，根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST)1.1版至少有一个可测量的病灶，ECOG PS评分为0或1，器官功能正常。试验排除了有抗HER2治疗史的患者[(新)辅助曲妥珠单抗治疗的除外)]、(新)辅助治疗完成后无病间隔少于12个月的患者、中枢神经系统转移或其他恶性肿瘤的患者。

研究入组590例未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌女性患者(中位年龄52岁，IQR为46~58岁)。符合条件的患者被按1∶1的比例随机分组接受口服吡咯替尼(400 mg每日一次)或安慰剂，均联合静脉曲妥珠单抗(第1周期8 mg/kg，后续周期6 mg/kg)和多西他赛(75 mg/m2，第1天，每21天为一个周期)。根据(新)辅助治疗下曲妥珠单抗的治疗史和激素受体状态(雌激素受体和/或孕激素受体阳性 vs. 雌激素受体和孕激素受体阴性)进行分层。治疗持续到疾病进展、出现不可接受的毒性、死亡、撤回知情同意书或研究者决定患者出组。研究者建议患者接受至少6个周期的多西他赛治疗。在吡咯替尼或安慰剂治疗期间，盐酸洛哌丁胺(高达16 mg/d)被允许用于二级预防和干预腹泻。主要终点是研究者评估的无进展生存期。

在基线、最初的18个月每9周、之后每12周，研究者通过计算机断层扫描或磁共振成像进行肿瘤学评估。主要终点是研究者评估的无进展生存期(从随机化到首次记录的影像学进展或全因死亡的时间，以先发生者为准)。次要终点是由独立审查委员会评估的无进展生存期、总生存期、客观缓解率、缓解持续时间、临床获益率和安全性。

2019年5月6日至2022年1月17日，该研究筛选了来自40个研究中心的798例患者。在590例接受随机分组的患者中，297例患者接受了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗(吡咯替尼组)，293例患者接受了安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗(安慰剂组)。所有患者均接受了至少一次剂量的治疗，并被纳入全分析集和安全集。两组的基线特征大致相似。

2022年5月25日数据截止时，全体的中位随访时间为15.5个月，其中吡咯替尼组为15.8个月(IQR：10.3~22.8个月)，安慰剂组为14.9个月(IQR：9.7~22.5个月)。吡咯替尼组167例(56%)患者和安慰剂组98例(33%)患者仍在治疗中。两组停止治疗的主要原因是影像学进展(吡咯替尼组93例，安慰剂组162例)。

研究结果显示，吡咯替尼组有99例(33%)报告了疾病进展或死亡(研究者评估)，安慰剂组有178例(61%)报告了疾病进展或死亡。吡咯替尼组的中位无进展生存期显著长于安慰剂组(24.3个月 vs. 10.4个月;HR=0.41，95%CI 0.32~0.53，单侧P<0.001)。

吡咯替尼组12个月和24个月时估计的无进展生存率分别为74.3%(95%CI 68.1%~79.5%)和50.3%(95%CI 41.9%~58.1%)，安慰剂组的分别为44.0%(95%CI 37.5%~50.3%)和16.6%(10.7%~23.7%)。

吡咯替尼组246例(83%，95%CI 78%~87%)达到客观缓解，安慰剂组207例(71%，65%~76%)达到客观缓解(率差为12.2%，95%CI 5.4%~18.9%;分层单侧P<0.001)。吡咯替尼组获得临床获益的患者比例为87%(，安慰剂组为80% ()。吡咯替尼组的中位缓解持续时间为25.9个月(95%CI 17.3个月~未达到)，安慰剂组为9.5个月(95%CI 8.3~10.6个月)。

吡咯替尼组267例(90%)和安慰剂组224例(76%)报告了3级或以上的治疗相关不良事件。吡咯替尼组未发生治疗相关死亡，安慰剂组发生1例(1%;糖尿病高渗性昏迷)治疗相关死亡。生存和毒性情况仍在评估中，需要更长时间的随访。

与安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛相比，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛显著延长了未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期(24.3个月 vs. 10.4个月;HR=0.41，95%CI 0.32~0.53，单侧P<0.001)，在预先指定的无进展生存期的分析中获得显著的统计学意义。不良事件可控。据研究者所知，这是第一个显示在HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗中，使用单克隆抗体加小分子酪氨酸激酶抑制剂有无进展生存获益的Ⅲ期研究。

(编译 胡晓雯)