中国香港中文大学于君团队研究发现，过量摄入可溶性纤维(菊粉、瓜尔胶等)竟会通过肠菌代谢促进结直肠癌的发生。(Gastroenterology. 2023年10月18日在线版)

此前已有研究发现，摄入膳食纤维与结直肠癌风险降低有关，不过也有研究得到相反结论。有研究发现，膳食纤维摄入与结直肠癌和肝癌发展存在机制上的关联。于君研究团队在小鼠模型中测试了不同类型和剂量的膳食纤维对结直肠癌发展的影响。

膳食纤维可根据水溶性大致分为两种，可溶性纤维和不可溶性纤维。大多数可溶性纤维，例如菊粉和瓜尔胶，可以被肠菌代谢产生各种短链脂肪酸(SCFA);不可溶性纤维如纤维素和半纤维素只能被肠菌消化很少一部分，甚至完全不消化，它们能使粪便蓬松、促进肠道运动。

研究者设计的高纤维饮食(HFiD)包括20%的可溶性纤维和20%的不可溶型纤维，实验对象小鼠则是偶氮氧甲烷(AOM)诱导的结直肠癌模式小鼠。

结肠镜观察显示，在喂养到第20周时，高纤维饮食组小鼠就出现了肉眼可见的肿瘤，对照组小鼠则没有明显的肿瘤形成迹象。到22周，高纤维饮食组83.33%(5/6)小鼠出现了结直肠癌，显著高于对照组的14.29%(1/7)。

组织学分析显示，高纤维饮食组小鼠的结肠组织高级别发育不良比例更高，Ki-67阳性细胞增加显示细胞增殖增加。在另外一种结直肠癌模式动物Apcmin/+小鼠中，实验结果类似。

研究者分析了AOM小鼠的粪便样本，发现高纤维饮食组和对照组的微生物群组成差别颇大，高纤维饮食组小鼠肠菌表现出较低的α多样性，有12种异常富集的细菌和13种大大减少的细菌，失踪名单包括著名益生菌假长双歧杆菌(Bifidobacterium pseudolongum)。

当研究者使用抗生素清除小鼠的肠菌，再重复上述喂养实验，高纤维饮食的促癌效果竟然大大减弱了。给无菌小鼠灌胃高纤维饮食小鼠的肠菌，也能促进结直肠癌的发生，提示其中有肠菌的参与。由于只有可溶性纤维能被肠菌代谢，研究者假设可溶性纤维是幕后黑手。

将饮食方案进一步拆分成高不可溶性纤维饮食(HCD，添加纤维素)和高可溶性纤维饮食(HID，添加菊粉)后进行实验，及至实验结束，HCD、HID和对照组的肿瘤发生率分别为38.5%、100%和40%。把菊粉换成瓜尔胶，实验结果也类似。

对小鼠粪便进行宏基因组测序，研究者发现，高可溶性纤维喂养的小鼠中，普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、Bacteroides sp. A1C1富集，而Roseburia intestinalis、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)、假长双歧杆菌(Bifidobacterium pseudolongum)等益生菌则显著减少。

假长双歧杆菌是减少得最多的益生菌之一，研究者在体外进行实验，发现假长双歧杆菌能显著抑制两种结直肠癌细胞系生长(HT29/Caco-2)，但不影响正常结肠上皮细胞。

代谢组学分析显示，高可溶性纤维饮食小鼠粪便中，4-羟基苯甲醛和肌苷减少。肌苷是一种有益代谢物，可通过调节多种致癌因子来抑制癌细胞生长。高可溶性纤维饮食小鼠血清胆汁酸水平也显著增加。

高可溶性纤维饮食小鼠粪便中的丁酸盐、乙酸盐和己酸盐水平均有增加，研究者在体外实验中发现，0.05 mM的丁酸盐就足以促进结直肠癌细胞的生长。

研究者猜测剂量可能是关键因素，毕竟在实验中使用的菊粉剂量相当高，人正常吃不到相应剂量，于是研究者设计了占比从5%到20%不同比例的高纤维饮食，再次开始喂食实验。结果显示，结直肠癌模式小鼠的肿瘤生长与菊粉剂量呈正相关，5%、10%、15%菊粉含量组的小鼠，患瘤率分别为8.3%、46.2%、78.6%，对照组则为41.7%。提示菊粉含量占比达到15%以上，才会显著促进结直肠癌的生长。

研究结果提示，大量的可溶性纤维则会破坏肠菌的生态，导致潜在致病菌富集、益生菌耗竭，肠道代谢失衡，并促进结直肠癌的发展。

(编译 张佳音)