美国埃默里大学Fan等报告的研究显示，来自牛羊肉和乳制品等食物的反式异油酸可通过特定分子机制增强CD8+ T细胞功能，促进抗肿瘤免疫。实验中反式异油酸增强了基于T细胞的疗法的抗癌效果，且临床试验数据也显示，血清异油酸水平与CAR-T治疗效果有关。(Nature. 2023, 623: 1034-1043.)

研究者致力于探讨血循环中的代谢物、营养物质和其他分子如何影响癌症进展和对治疗的反应。为探讨血循环中各种无机化合物、有机代谢物、脂质、膳食补充剂和蛋白质等物质与癌症的关系，研究者建立了一个血液营养文库，其中包含了255种市售的相关化合物。

研究者在这个文库中进行了两步筛选，第一步寻找可增强被CD3/CD28抗体刺激的Jurkat T细胞活性的物质，第二步要求还可逆转Jurkat T细胞的PD-1/L1依赖的耗竭。最后研究者锁定了反式异油酸(TVA)。

实验结果显示，给黑色素瘤B10F1荷瘤小鼠补充富含TVA的饮食，能显著抑制小鼠肿瘤生长。喂食顺式异油酸(CVA)，则未表现出抗癌效果。

在同样具免疫原性的结肠癌MC38和乳腺癌E0771荷瘤小鼠中，TVA也表现出了抗癌效果，但在免疫原性较差的肺癌LLC1小鼠中，TVA则无类似效果。耗尽小鼠CD8+ T细胞，TVA的抗癌效果也消失，提示CD8+ T细胞是关键。

分析小鼠肿瘤，TVA饮食小鼠的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中，CD8+ T细胞数量增加，嗜中性粒细胞和单核细胞浸润也有所增加。进一步分析肿瘤浸润CD8+ T细胞发现，IL-2、IFN-γ、TNF等细胞因子水平增加，增殖标志物Ki-67、共刺激受体ICOS和溶细胞分子GZMB表达增加，说明在TVA作用下，CD8+ T细胞功能全面增强。在非荷瘤小鼠中，TVA饮食并不影响CD8+ T细胞的数量和功能。

研究者们利用KAS-seq技术严密监控了细胞转录，发现TVA作用的靶点是一种细胞表面的G蛋白偶联受体GPR43，也被称为游离脂肪酸受体2(FFAR2)。GPR43是一种与短链脂肪酸(SCFA)结合的受体，也就是肠道微生物代谢产物的乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFA激活GPR43会显著降低CD8+ T细胞活性，而TVA可以拮抗二者的结合，并随后激活cAMP-PKA-CREB通路，增强CD8+ T细胞的活性。

在小鼠中，TVA饮食可以增强PD-1抗体的抗癌效果;体外实验中，TVA以剂量依赖的形式增强双特异性抗体Blinatumomab的抗癌效果;TVA增强了年轻淋巴瘤患者来源的CAR-T细胞的体外扩增。临床研究数据显示，对CAR-T疗法响应的淋巴瘤患者血清TVA水平更高。这些都提示饮食TVA可增强基于T细胞的抗癌疗法的效果。

不过研究者指出，基于有研究证据表明，过量摄入红肉和乳制品对健康有害，因此该研究结果并不为通过大量饮食摄入TVA做背书，相较饮食摄入直接摄取活性成分可能是更好的选择。有研究显示，来自植物的其他脂肪酸也有类似受体，提示或也有可能与TVA有类似效果，值得进一步研究探讨证实。 (编译 张佳音)