德国雷根斯堡大学医院Poeck等报告，肠道微生物组生态失衡可能会对局部和全身性疾病的发病机制造成风险。癌症及其治疗也受此影响。微生物多样性可影响肿瘤的增殖、致炎性、免疫逃逸机制、基因组不稳定性，或是否产生治疗耐药性。(2023年德国血液学和肿瘤医学学会年会)

微生物组和发病机制

人体的微生物组有屏障功能，尤其是当身体暴露于外部环境(表皮、内部黏膜、腔道脏器等)时。人类关联研究和荷瘤小鼠模型研究显示，某些微生物对癌症的发展、恶性进展和对治疗的反应具有保护作用或不良作用。

微生物系统有监管作用?

抗生素对肠道微生物系统的破坏会显著影响患者对免疫疗法的应答。有荟萃分析显示，在开始免疫检查点抑制剂(ICI)治疗前后，使用抗生素会显著影响总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。另有纳入2700多例癌症患者数据分析显示，质子泵抑制剂也会影响肠道微生物群，并降低患者对免疫疗法的应答。

Poeck等在2018年的一项回顾性分析，研究了肠道微生物群影响ICI功效或预测所述功效的程度。对ICI的耐药性与癌症患者肠道中细菌黏蛋白Akkermansia muciniphila(A. muciniphila;Akk)的相对丰度相关。通过粪便移植，小鼠模型恢复了PD-1阻断的疗效。

预测免疫治疗疗效

如果存在Akk，微生物组的成分能否作为ICI有效治疗的预测指标?法国Zitvogel等前瞻性研究了338例非小细胞肺癌患者，并检查了粪便细菌Akk的预后意义。患者粪便中的Akk状态(低丰度 vs. 高丰度)与更高的客观缓解率和更长的OS均相关，且不受PD-L1表达、抗生素应用和体能状态的影响。在一线治疗中，低丰度Akk患者的OS为13.4个月，而高丰度者的为18.8个月。

Poeck等认为：虽然这些结果展现出希望，但不能仅依据一种细菌的结果推论出对治疗有意义的结论，因为不只是肠道微生物组有意义，肠道代谢物组分也影响对免疫疗法的应答，所以“细菌的全部才具有决定性意义”。

治疗干预

一种可能恢复肠道微生物群的治疗性干预是粪便微生物群移植(FMT)。一项Ⅰ期研究纳入20例ICI治疗的、晚期和初治的黑素瘤患者，证实FMT有效。患者接受FMT治疗7天后，开始第1个周期的抗PD-1免疫治疗，共接受3~4个周期。12周后的影像学显示，大多数患者获得完全缓解或部分缓解。但有2例发生多重耐药大肠杆菌脓毒症以及其他的严重感染。

营养干预

非处方药(OTC)通常只含有少数菌种，如乳杆菌属和双歧杆菌属，因此应谨慎使用。有研究显示，OTC益生菌甚至可以延迟抗生素后微生物群的重建，摄入益生菌后的缓解率更低，或导致有争议的结果。

不过，益生元的应用较有前景。在消化过程中，益生元被细菌酶分解成短链脂肪酸，并促进某些微生物群的生长。据此，在128例接受抗PD-1免疫治疗的黑色素瘤患者中，仅仅20 g富含膳食纤维的食物就对PFS有显著影响。患者每天摄入20 g富含膳食纤维的食物，PFS在60个月内保持稳定。没有服用益生菌但摄入足够膳食纤维的患者获益最显著。

具体推荐

做好“预算”很重要，特别是抗生素的使用，并努力尽可能使用窄谱抗生素进行有计划的治疗。有并发症(如细胞因子释放综合征)的患者，推迟使用抗生素很重要。但这种综合征通常很难与中性粒细胞减少性发热相鉴别。如果临床上是合理的，目标应该是避免使用高风险的抗生素。在开始免疫治疗前30天内，患者应避免服用抗生素。

在营养干预方面，Poeck等给出了近期Onkopedia癌症后营养推荐和德国营养学会的10项营养规则，其中包括各种植物产品来源的富含膳食纤维的饮食(> 20 g/d)、避免人工甜味剂和调味剂、避免超加工(方便)食品、肉食适量、有规律的(有氧和无氧)运动等。 (编译 肖丽)