北京大学肿瘤医院宋玉琴教授、朱军教授等报告，新型口服JAK1酪氨酸激酶抑制剂Golidocitinib治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)可诱导快速而持久的缓解，且安全性可控。该项单臂Ⅱ期研究结果有望为加速审批申请提供基础的数据支持。(Lancet Oncol. 2023年12月7日在线版)

该研究为Golidocitinib全球关键性注册临床试验(JACKPOT8的B部分)的结果，Golidocitinib是全球首个且唯一针对外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的高选择性JAK1抑制剂，首个适应症r/r PTCL上市申请已获国家药监局(NMPA)受理并纳入优先审评。

由于异质性的免疫表型和侵袭性病程，复发或难治性PTCL的标准治疗尚无共识，大多数患者的预后非常差，5年生存率低于30%。目前在该适应证加速审批的药物中，Romidepsin(Istodax)、Pralatrexate(Folotyn)和Belinostat(Beleodaq)单药均仅有中度的抗瘤活性。但Romidepsin于2021年被召回，Pralatrexate和Belinostat均未被再次验证。JAK-STAT通路的持续性激活在T细胞恶性肿瘤中非常重要，曾有研究显示这类药物可能有效。

为了评估Golidocitinib的活性，该项国际多队列单臂Ⅱ期临床研究(JACKPOT8 Part B)于2021~2022年在澳大利亚、中国、韩国和美国的49家中心纳入104例复发或难治性PTCL成人患者，给予Golidocitinib单药治疗。

其中，88例可评效;中位年龄为58岁，65%为男性，94%为亚裔。PTCL(非特指型)是最常见的组织学亚型，占57%，其次是血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(18%)、间变性大细胞淋巴瘤(11%)、自然杀伤T细胞淋巴瘤(3%)、T幼淋巴细胞白血病(1%)，其余9%的亚型不确定。大多数(78%)患者在基线时没有骨髓受累，逾半数的血清乳酸脱氢酶水平增高。

近3/4的患者接受过≥2线的系统治疗，包括化疗(所有患者)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(半数患者)、CD30靶向治疗(10%的患者)和ALK抑制剂(1%的患者)。

结果显示，中位随访13.3个月时，Golidocitinib治疗获得了快速的缓解，至首次记录到的缓解的中位时间为1.4个月。CT显示的影像学完全缓解率为29.5%。

Golidocitinib单药治疗的缓解率为44%(95%CI 34%~55%)，完全缓解率为24%(95%CI 15%~34%)。除完全缓解外，部分缓解率为20%，疾病稳定率为19%，病情进展率为23%(14%不可评估)。

独立评估的中位无进展生存期为5.6个月，估计的总生存期为19.4个月;Golidocitinib归因的中位缓解持续时间达到20.7个月。

104例患者至少接受一剂Golidocitinib治疗，构成安全性队列，其中59%发生了3~4级药物相关不良事件，最常见的为中性粒细胞计数减少(29%)、白细胞计数减少(26%)、淋巴细胞计数减少(21%)和血小板计数减少(20%)。约1/4的患者出现了严重的药物相关不良事件，3例死于任何类型的不良事件(2例死于肺炎，1例死于意识模糊)。

研究解读

作为新一代JAK1高选择性抑制剂，Golidocitinib对JAK家族其他成员有200~ 400倍的选择性，有效地降低了泛JAK抑制导致的药物安全性风险。JACKPOT8研究的B部分中，治疗相关不良事件(TRAEs)大多可恢复或临床可管理，且耐受性良好。

PTCL是一种异质性强、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，具有亚型多、易复发和预后差等特点。而发展为r/r PTCL后，患者预后不佳，生存率低，治疗选择有限，不同亚型患者疗效差异大，目前尚缺乏有效

JAK/STAT通路在包括PTCL在内的多种血液系统恶性肿瘤的发生、发展中具有重要作用，靶向JAK1/STAT通路是PTCL的高潜力治疗方法。Golidocitinib是一种新一代、口服、强效、高选择性JAK1抑制剂，相比其他JAK抑制剂，对JAK1具有更高的选择性，同时具备较好的药代动力学特征，因此可实现对JAK/STAT通路的持续有效抑制，同时确保临床安全性。

JACKPOT8研究的B部分全球范围入组了超过100例r/r PTCL例患者，研究结果显示：在可评估的88例患者中，客观缓解率为44.3%，23.9%的患者达完全缓解(CR)，且在不同亚型中均观察到一致的高客观缓解率。中位DoR长达20.7个月，中位PFS 5.6个月，中位OS达19.4个月。从目前的研究结果来看，Golidocitinib无论从缓解率还是生存数据上都优于现有治疗药物，有望改善r/r PTCL患者的不良预后，为患者带来新的治疗希望。

(编译 杨红洁)