美国Dana-Farber癌症研究所的Burstein等针对激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌（MBC）患者，进行了有针对性的电子文献检索，以确定包括该患者群体的任何其他随机对照试验，最终有了新的治疗选择，包括新型内分泌治疗和靶向治疗，其治疗方法遵循基因组生物标志物检测结果的指导。（J Clin Oncol. 2024年3月13日在线版）

CAPItello-291 Ⅲ期双盲随机对照试验（RCT）评估了氟维司群联合AKT通路抑制剂Capivasertib的疗效，随后美国食品与药物监督管理局（FDA）于2023年11月16日批准了Capivasertib及其配套的诊断设备。

证据审查

CAPItello-291试验纳入708例绝经前/围绝经期/绝经的女性患者或男性患者，均为激素受体阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，然后随机分配到Capivasertib+氟维司群组（355例）或安慰剂+氟维司群组（353例）。

患者在既往的芳香酶抑制剂治疗期间经历了疾病进展或复发，联合或不联合CDK4/6抑制剂。Capivasertib的给药方案为：400 mg，每天口服两次，连续4天，然后每周休息3天。所有患者的肿瘤组织接受二代测序。

PIK3CA和AKT1的激活突变和PTEN基因的失活变化在除中国（使用OncoScreen Plus）外的所有国家都通过FoundationOneCDx集中检测。既往的CDK4/6暴露被用于分层分析。无进展生存期（PFS）为双重主要终点，分别在所有患者（477例）中以及PIK3CA/AKT1/PTEN改变肿瘤的患者（289例）中进行评估。

Capivasertib+氟维司群组的中位PFS为7.2个月，安慰剂+氟维司群组的中位PFS为3.6个月（HR=0.60，P<0.001）。在PIK3CA/AKT1/PTEN改变的肿瘤人群中，Capivasertib+氟维司群组的中位PFS为7.3个月，安慰剂+氟维司群组的为3.1个月（HR=0.50，P<0.001）。

在AKT通路未改变的肿瘤患者中，联合Capivasertib治疗和联合安慰剂治疗的中位PFS分别为5.3个月和3.7个月（HR=0.79，P值无统计学意义），表明当肿瘤中存在AKT通路突变时患者获益最大。Capivasertib+氟维司群可改善PFS，与既往是否暴露于CDK4/6无关。

患者报告的生活质量结果显示，两组的总体健康状况（GHS）与基线一致，除了Capivasertib+氟维司群组腹泻加重外，功能或症状量表评分没有有临床意义的变化。Capivasertib使GHS至恶化的时间更长；除腹泻外，联合Capivasertib的至功能恶化时间和至症状恶化时间也均有数值上的延长。

医生报告的≥3级不良事件（AE）在Capivasertib+氟维司群组中更常见，包括皮疹（对比安慰剂+氟维司群组：12.1% vs. 0.3%）、腹泻（9.3% vs. 0.3%）和高血糖（2.3% vs. 0.3%），AE更频繁地导致治疗中断（13% vs. 2.3%）。

类似地，FAKTION研究是一项随机对照的Ⅱ期研究，对比了氟维司群联合Capivasertib或联合安慰剂，结果与CAPItello-291相似，但获益仅限于PIK3CA/AKT1/PTEN改变的肿瘤患者。

更新建议

专家小组推荐多线内分泌治疗（ET），常与靶向药物配对使用，根据既往治疗和ESR1、PIK3CA或AKT1激活突变或PTEN失活的常规测试进行选择。专家小组建议将CDK4/6抑制剂治疗与ET纳入一线治疗。二线和三线疗法反映了基于肿瘤基因组学的靶向选择。

ET联合AKT通路抑制剂Capivasertib适用于PIK3CA或AKT1突变或PTEN失活的肿瘤，而ET联合PI3激酶抑制剂Alpelisib适用于PIK3CA突变但AKT1未突变的肿瘤。其他选择包括以哺乳动物雷帕霉素抑制剂依维莫司为靶点的ET，与肿瘤基因组学无关。口服选择性雌激素受体降解剂Elacestrant的单药治疗是ESR1突变肿瘤的一种选择（证据质量：高；推荐强度：强）。

对于那些有可能接受Capivasertib或Alpelisib治疗的候选患者，没有对比PIK3CA靶向疗法的疗效数据。对于这类患者，专家组建议根据感知到的风险—获益因素（如高血糖、腹泻或AE的停药治疗）选择靶向药物（证据质量：低；推荐强度：弱）。

（编译 赵璐）