美国加州大学旧金山分校Garcia等报告，研究者大规模研究了T细胞淋巴瘤的潜在驱动基因变异，发现其中的一对基因的融合变异，竟可将T细胞抗实体肿瘤的能力提升百倍，且没有任何毒性迹象。貌似研究者发现了T细胞淋巴瘤的超能力，在将它移植给正常T细胞之后，正常T细胞就拥有了超级抗癌能力。（Nature. 2024, 626: 626-634.）

T细胞免疫疗法，虽彻底改变了血液系统肿瘤治疗范式，但在占成人癌症90%的实体瘤中表现差强人意，直到上个月FDA才批准了第一款治疗实体瘤的T细胞疗法lifileucel。

与血液系统肿瘤相比，实体瘤之所以难以突破，主要是因为受到多种因素的限制，例如T细胞在体内持久性差、实体瘤的肿瘤微环境存在强烈的免疫抑制，以及T细胞耗竭等等问题。简单来说，要想让T细胞搞定实体瘤，就得进一步提升T细胞的实力。

研究团队注意到，在预临床研究中提升T细胞抗癌效果的方法（PDCD1、TET2或DNMT3A失活），其实就是T细胞淋巴瘤中发现的突变。那既然如此，是不是可以从T细胞淋巴瘤找到解决上述问题的基因突变？

研究者选取了T细胞淋巴瘤的71个潜在驱动基因变异，包括分布在40个不同基因中的61个点突变，以及10个基因融合变异。然后在特殊的报告细胞系中研究不同的基因变异对T细胞功能的影响。经过层层筛选，最终选定CARD11和PIK3R3的融合。

与其他的变异相比，CARD11-PIK3R3融合能显著增强NF-κB和AP-1信号，以及IL-2的生成，而不增加NFAT或PD1。之前已有研究表明，NF-κB和AP-1信号的增强而不是NFAT信号的增强有助于对抗T细胞功能障碍；能产生高水平IL-2的CD8阳性T细胞亚群能更好地维持记忆表型和效应功能。在CD4阳性皮肤T细胞淋巴瘤患者身上发现的CARD11-PIK3R3融合值得进行进一步研究。

研究团队在两种不同的CAR T细胞中检验了CARD11-PIK3R3融合对CAR T细胞抗癌活性的影响。研究者发现，补充IL-2与否会影响普通CAR T细胞的抗癌效果，而不影响CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞抗癌效果（无论是否使用IL-2，都会清除几乎所有癌细胞），上个月获批的全球首个实体瘤T细胞疗法就需同时使用IL-2。

在7×106个CAR T细胞的较高剂量下，研究团队发现，对照组的普通CAR T细胞只能控制住43%的肿瘤，而CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞的肿瘤控制率为100%。值得注意的是，不含CD19-CAR的CARD11-PIK3R3融合T细胞没有抗肿瘤作用，这表明CARD11-PIK3R3融合增强的抗肿瘤活性需要抗原刺激。这也意味着，CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞没有自主增殖风险。

此外，即使在高剂量处理下，CARD11-PIK3R3融合T细胞也表现出了良好的安全性。即使在回输后的第418天，也没有致淋巴瘤的迹象。

虽然以上研究都是在血液肿瘤小鼠模型中开展的，但后续在间皮瘤、黑色素瘤和胃癌小鼠模型中，均发现CARD11-PIK3R3融合可增强T细胞（CAR T细胞或TCR T细胞）的抗肿瘤效果。

在黑色素瘤的研究中，研究者发现，即使CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞的数量仅有普通CAR T细胞的百分之一，它也能控制住肿瘤，而普通CAR T却做不到。这意味着，CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞的抗肿瘤活性提升了100倍以上。

尤其值得一提的是，研究者还发现，CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞治疗甚至不需要清髓就能发挥良好的抗实体瘤效果。

要知道，清髓已被证明能显著改善CAR T细胞的移植和疗效，以及具有诱变性、并增加继发性恶性肿瘤的风险；而CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞却不需要这一步。这一方面说明，它的疗效确实更强了，另一方面可以避免不良事件的发生。

研究者这波操作，让T细胞成功获得了百倍功力，使其具备了强大的抗实体瘤能力，还进一步降低了CAR T细胞治疗风险。研究团队已经组建了一家新公司Moonlight Bio，正在将这项新发现转化为抗癌新疗法。 （编译 张嘉佳）