意大利研究者Ambrosini等报告，与微卫星不稳定性高（MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）相比，POLE和POLD1校对缺陷（POLE/D1pd） mCRC患者接受免疫检查点抑制剂治疗，在肿瘤反应和生存方面表现出更有利的结果。（Ann Oncol. 2024年5月22日在线版）

POLE/D1pd定义了一种罕见的超突变mCRC（超过100 mut/Mb）。关于免疫检查点抑制剂（ICI）在POLE/D1pd mCRC中的活性和疗效的疾病特异性数据缺乏，并且尚不清楚ICI治疗的结果是否与错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）mCRC不同。

该项全球研究收集了27例携带POLE/D1突变导致校对缺陷的mCRC患者，并使用抗程序性细胞死亡配体1联合或不联合抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4药物进行治疗。研究者收集了POLE/D1pd mCRC的临床病理和基因组特征、反应和生存结果，并将其与610例接受ICI治疗的dMMR/MSI-H mCRC患者进行了比较。在7241个独立的CRC队列中进行了进一步的基因组分析，以确定POLE和POLD1pd的分子特征和突变特征。

POLE/D1pd与年轻、男性、较少的RAS/BRAF驱动突变和右侧结肠癌的优势相关。与dMMR/MSI-H mCRC相比，POLE/D1pd mCRC患者的总缓解率（ORR）显著更高（89% vs. 54%，P=0.01）。中位随访24.9个月（IQR：11.3~43.0个月）后，与dMMR/MSI-H mCRC相比，POLE/D1pd患者的无进展生存期（PFS）显著优于dMMR/MSI-H mCRC（HR=0.24，95%CI 0.08~0.74，P=0.01），总生存期（OS）显著优于dMMR/mCRC（HR=0.38，95%CI 0.12~1.18，P=0.09）。

在包括DNA修复缺陷类型在内的多变量分析中，POLE/D1pd与PFS（HR=0.17，95%CI 0.04~0.69，P=0.013）和OS（HR=0.24，95%CI 0.06~0.98，P=0.047）的显著改善相关。分子图谱显示，POLE/D1pd肿瘤具有较高的肿瘤突变负担（TMB）。在两种亚型中均观察到应答，并与POLE/D1pd信号强度相关。

（编译 樊墨一）