日前，美国临床肿瘤学会 （ASCO）发布早期乳腺癌最佳辅助化疗和靶向治疗CDK4/6抑制剂ASCO指南快速推荐更新。（J Clin Oncol. 2024年5月20日在线版）

中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）发布的《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》更新内容中也提及细胞周期蛋白依赖激酶4和6（CDK4/6抑制剂），CDK4/6抑制剂已全面进入医保，并纳入一线治疗的Ⅰ级推荐。

2020年，ASCO公布乳腺癌最佳辅助化疗和靶向治疗的选择指南。此次发布的指南快速推荐更新，解决了CDK4/6抑制剂Abemaciclib （阿贝西利）和Ribociclib（瑞波西利）在Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者中的辅助使用问题。

阿贝西利联合内分泌辅助治疗高风险早期乳腺癌

根据2022年更新的MonarchE研究（乳腺癌治疗的大型临床试验）结果，对淋巴结阳性、激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌术后复发风险较高并且Ki-67评分≥20%（由美国FDA批准的测试确定）的患者推荐联合内分泌治疗使用2年阿贝西利（150 mg bid）。FDA于2023年3月3日扩大阿贝西利批准范围，取消Ki-67检测要求，承认MonarchE研究对ITT人群（意向治疗的受试者群体）观察到的获益。

2024年发布的数据显示，在中位随访54个月后，阿贝西利联合内分泌治疗与单用内分泌治疗相比，浸润癌或死亡风险进一步降低32%（HR=0.680，95%CI 0.599～0.772）且降低幅度持续扩大，5年无浸润癌生存率提高7.6%、无远处复发生存率提高6.7%。虽然阿贝西利治疗组报告死亡报告较少，但是尚未达到统计学显著性。

瑞波西利联合内分泌辅助治疗早期乳腺癌

Slamon等公布了NATALEE试验的预设中期分析结果，NATALEE是一项开放标签、多中心、随机化的Ⅲ期试验，评估了Ⅱ期至Ⅲ期、激素受体阳性、HER2阴性早期乳腺癌（EBC）女性和男性采用3年瑞波西利（400 mg/d，连续3周，随后停药一周）联合标准内分泌治疗（来曲唑2.5 mg qd，或阿那曲唑1 mg qd，持续≥5年）和单用内分泌治疗的效果。男性和绝经前女性接受性腺抑制剂作为内分泌治疗一部分。

对于ⅡA期（T2N0）乳腺癌患者，还需要至少满足以下条件之一：肿瘤分级为2级且Ki-67≥20%、基因组风险高、3级。主要研究终点无侵袭性疾病生存期（IDFS）的显著改善，是进一步修改2020年ASCO指南的信号。

瑞波西利辅助治疗证据回顾

NATALEE研究将患者按1∶1随机分为两组：2549例给予瑞波西利（400 mg）联合内分泌治疗、2552例单用内分泌治疗。在中位随访27.7个月后，与单独使用内分泌治疗相比，瑞波西利联合内分泌辅助治疗显著提高了IDFS（HR=0.75, 95%CI 0.62~0.91, P =0.003），3年无浸润癌生存率分别为90.4%和87.1%，瑞波西利治疗IDFS获益3.3%，与单独使用内分泌治疗相比，瑞波西利联合内分泌治疗显著改善了无远处转移生存期（DDFS：HR=0.74, 95%CI 0.60~0.91），3年DDFS率分别为90.8%和88.6%。在中位随访30个月后，两个治疗组之间的总生存率没有显著差异（HR=0.76, 95%CI 0.54~1.07），并计划更长期的随访。

以下特别注意3级或更高级别不良事件（AE）发生在瑞波西利联合内分泌治疗组≥15%的患者中，且比单用内分泌治疗组发生率较高：中性粒细胞减少（43.8% vs. 0.8%）和肝脏相关不良事件（8.3% vs. 1.5%），其中肝脏相关AE是导致瑞波西利停用的所有级别中最常见的AE（8.9%）。接受瑞波西利联合内分泌治疗的患者中有5.2%发生任何级别的心电图QT间期延长，而接受单用内分泌治疗的患者中有1.2%发生任何级别的心电图QT延长。

对于任何级别的AE，恶心（23% vs. 7.5%）、头痛（22% vs. 16.5%）和疲劳（21.9% vs. 12.7%）在瑞波西利联合内分泌治疗组中的发生率在数值上均高于单用内分泌治疗组。根据美国临床肿瘤学会的方法，采用GRADE工具对研究报告进行评分，发现该研究证据质量很高。

推荐意见更新

推荐1

对于符合MonarchE研究ITT人群标准的已切除、激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结转移阳性、复发风险高的早期乳腺癌患者，可推荐采用阿贝西利2年联合内分泌治疗≥5年。这些患者定义为具有≥4个阳性腋窝淋巴结（ALN）或具有1~3个阳性ALN加上以下特征中的至少一项：肿瘤分级为3级、肿瘤大小≥5 cm或Ki-67指数≥20%。尽管FDA的表述宽泛，但专家组主要推荐将阿贝西利用于符合MonarchE试验入选标准的患者（证据质量：高；推荐强度：强）。

推荐2

基于NATALEE的Ⅲ期试验结果，专家组推荐，对于符合研究纳入标准且复发风险高的解剖分期为Ⅱ或Ⅲ的乳腺癌患者，可以提供为期3年的辅助性瑞波西利400 mg/d，连续3周，随后停药一周）联合内分泌治疗（证据质量：高；推荐强度：有条件）。

关于使用辅助性阿贝西利和瑞波西利的推荐1和2的限制声明

专家组认为，辅助性CDK4/6抑制剂治疗可能无法为所有符合现有试验纳入标准的患者提供有意义的临床获益，特别是NATALEE试验中纳入的低风险患者。例如，对于大多数淋巴结阴性的乳腺癌患者，瑞波西利的风险可能超过其获益，但除了部分风险最高的淋巴结阴性乳腺癌患者。然而，专家组承认，没有足够的数据来具体说明哪些患者亚组应该或不应该接受治疗。因此，专家组建议在决定是否推荐治疗时，应考虑每个患者的获益、风险、成本和偏好。

对于既符合MonarchE标准又符合NATALEE标准的患者，专家组还指出，在两种CDK4/6抑制剂中，阿贝西利有更长的随访时间，随着时间的推移疗效逐渐增强，疗程更短，并获得了FDA的批准用于辅助治疗。在这种情况下，专家组倾向于使用阿贝西利，并将瑞波西利的使用保留给那些对阿贝西利有禁忌证（例如，以前存在严重腹泻）或不耐受的患者。专家组将瑞波西利推荐的强度描述为有条件的，有待未来的疗效数据和监管批准更新。虽然本次更新不包括正式的成本效益分析，但对于一些考虑两种药物成本的决策者来说，这可提供信息来参考。长期随访的结果将进一步为辅助治疗的决策制定提供参考依据。

（编译 王佑宁）