美国约翰斯·霍普金斯大学Yarchoan等报告的Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，个体化治疗性疫苗GNOS-PV02联合PD-1抑制剂用于晚期肝细胞癌（HCC）二线治疗安全性良好，缓解率达30.6%，接近单药治疗历史数据的两倍，总生存期也优于既往单药治疗数据。（Nat Med. 2024, 30: 1044-1053.）

这款疫苗GNOS-PV02以DNA质粒为载体，能编码多达40种新抗原。新抗原指肿瘤基因突变导致肿瘤表达的异常蛋白，而正常宿主细胞中并不会有这些蛋白。通过对患者肿瘤进行测序，可发现每例患者独特的肿瘤突变产生的新抗原，然后将表达这些新抗原的DNA序列导入到DNA质粒中。疫苗注射到体内后，将激发免疫系统生成肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）以识别新抗原并杀死肿瘤细胞。

早期研究显示，患者如对肿瘤新抗原具有免疫应答，通常对检查点抑制剂也具有更强烈的应答。这项试验中，研究者选择的治疗策略是，GNOS-PV02、DNA质粒编码的细胞因子IL-12（作为佐剂，强化机体对新抗原的应答）、PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用。

试验在36例既往接受过TKI类药物治疗的晚期HCC中开展，至本次数据统计截止日期（2023年8月18日），患者接种疫苗的中位次数为5次（1~18次），中位治疗持续时间为6.1个月。

主要终点为安全性和免疫原性。最常见的治疗相关不良事件是注射部位反应，发生率为41.6%（15例/36例），未观察到剂量限制性毒性或≥3级治疗相关不良事件。未观察到在PD-1抑制剂基础上加用疫苗会降低安全耐受性。

次要终点为治疗效果和可行性。疗效数据支持疫苗联合治疗具有良好的临床活性：分别有3例完全缓解和8例部分缓解，客观缓解率为30.6%（11例/36例），相较于帕博利珠单抗单药治疗缓解率的历史对照值（16.9%，参考自KEYNOTE-240），有统计学显著性。疾病控制率为55.6%（20例/36例）。

起效时间方面，中位至治疗缓解时间为9.3周，中位缓解持续时间未达到。中位无进展生存期为4.2个月，中位总生存期为19.9个月。疾病缓解情况与生存期密切相关。值得一提的是，目前中位总生存期数据优于既往PD-1抑制剂单药二线治疗肝癌的数据（12.9~15.1个月）。

进一步免疫学分析证实了这款疫苗的治疗作用机制。疫苗接种能诱导新抗原特异性应答：22例可评估患者中有19例（86.4%）证实具有新抗原特异性T细胞应答。在14例可评估的患者中，100%在外周血和肿瘤组织中有显著的T细胞克隆扩增。单细胞测序分析显示，这些T细胞克隆绝大多数是CD8 T效应记忆细胞，这是诱导抗肿瘤细胞毒性的关键。2例代表性患者的数据进一步证实了肿瘤浸润T细胞对新抗原具有特异性活性。

总体而言，这项试验结果支持个体化治疗性癌症疫苗能诱导抗肿瘤T细胞生成，且联合帕博利珠单抗治疗具有临床活性。

（编译 张嘉佳）