美国MD Anderson癌症中心Jabbour等报告，在新发的费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者中，与伊马替尼联合低强度化疗一线治疗相比，联用Ponatinib在诱导结束时的最小残留疾病（MRD）阴性完全缓解率优于联用伊马替尼。Ponatinib的安全性与伊马替尼相当。（JAMA. 2024年5月9日在线版）

在新发的Ph+ ALL成人患者中，因对第一代或第二代BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂的获得性耐药而导致的疾病进展很常见。Ponatinib能抑制BCR::ABL1突变和所有的单突变变体，包括T315I。

为了比较Ponatinib与伊马替尼一线治疗新发的Ph+ ALL成人患者的疗效，该项全球注册的、开放标签的、Ⅲ期随机试验（PhALLCON）于2019年1月到2022年5月在77个试验站点纳入≥18岁的、新发的Ph+ ALL成人患者，按照2∶1的比例分予Ponatinib（30 mg/d）或伊马替尼（600 mg/d），且均同步联用低强度化疗，然后在第20个周期后分别接受单药Ponatinib或伊马替尼治疗。患者获得MRD阴性的完全缓解后，Ponatinib剂量减少至15 mg。

本次期中分析的主要终点为MRD阴性（MR4）的完全缓解，且在第3周期结束时完全缓解状态至少维持4周。关键的次要终点为无事件生存期。 

结果显示，Ponatinib组和伊马替尼组分别有154例和78例患者被纳入主要终点分析，总体患者的中位年龄为54岁，133例（54.3%）为女性。Ponatinib组和伊马替尼组MRD阴性完全缓解率分别为34.4%（53/154）和16.7%（13/78；风险差异为0.18，95%CI 0.06~0.29，P=0.002）。与联用伊马替尼（14.7%）相比，联用Ponatinib（26.8%）在MR4.5水平上获得了更深的分子缓解。与联用伊马替尼相比，尽管剂量减少，联用Ponatinib进一步显示出持久和累积的益处，MRD阴性缓解随着连续治疗而增加，而联用伊马替尼在第5周期后反应似乎趋于平稳。

在数据截止时，无事件生存期未达到预先指定的事件数。Ponatinib组未达到中位无事件生存期，伊马替尼组的为29个月（HR=0.65，95%CI 0.39~1.10）。

诱导结束时MRD阴性完全缓解率的亚组分析进一步提示，<60岁的患者和携带BCR::ABL1 p210优势亚型的患者（风险差异分别为：0.10，95%CI 0.04~0.25；0.07，95%CI 0.13~0.26）可能不会从Ponatinib对比伊马替尼中获益，但这些亚组不足以得出明确的结论，需要更长时间的随访，因为p210亚型可能有较慢的MRD清除率。

在数据截止时，30.5%的Ponatinib组患者和37%的伊马替尼组患者进行了干细胞移植。两组之间最常见的不良事件相似。动脉闭塞事件不常见，组间具有可比性（Ponatinib组为2.5%，伊马替尼组为1.2%）。

研究解读

美国Dana-Farber癌症研究所Bystrom等认为可获得如下启示，首先，深思熟虑的患者选择和战略性给药策略似乎降低了Ponatinib相关动脉闭塞事件的风险，使没有血管风险因素的患者的Ponatinib获益被提高；其次，尽管Ponatinib似乎比伊马替尼更有效，但该研究并未提供Ponatinib与第二代酪氨酸激酶抑制剂的比较信息，也未提供早期联合Blinatumomab方案的疗效，回答这些问题需要进一步的研究；再次，尽管随访时间较短，但PhALLCON中全身甲氨蝶呤和阿糖胞苷的巩固策略可能会改善中枢神经系统渗透情况并减少髓外复发。

（编译 陈娇）