新研究发现，肿瘤分泌一种脂质信号分子，在免疫反应早期阶段起阻断作用，减少细胞毒性T细胞的产生。研究者根据这一关键信号分子与受体相互作用的具体方式，设法让攻击杀灭细胞毒性T细胞数量重新增加，为改善现有免疫疗法提供了新策略。（Nature. 2024, 629: 426-434; Nature. 2024, 629: 417-425.）

这种信号分子名为前列腺素E2（PGE2），是一种生物活性脂质物质。在很多肿瘤中，癌细胞会增加PGE2的分泌，且PGE2的增加与肿瘤患者生存率低有关。为了确定肿瘤分泌的PGE2如何起作用，研究者构建了多批基因缺失小鼠，分别将不同类群的免疫细胞上表达的PGE2受体敲除，切断PGE2的信号。随后，将肿瘤植入小鼠体内观察。

结果发现，PGE2信号对肿瘤内的干细胞样CD8+T细胞有明显影响。这群免疫细胞从其他部位迁移至肿瘤，可以发育成杀灭癌细胞的细胞毒性T细胞。但当它们表面的两种受体EP2和EP4结合了肿瘤分泌的PGE2信号后，向细胞毒性T细胞的扩增和效应分化过程就会受到强烈限制。而当研究者敲除了这群细胞的EP2和EP4后，肿瘤内的细胞毒性T细胞得以大量扩增，小鼠免疫系统对植入肿瘤的抑制能力显著增强。

来自肿瘤的PGE2信号不仅会阻断肿瘤内的早期免疫应答，另一项研究表明，PGE2还有损过继性细胞疗法（ACT）的抗肿瘤效果。

这种免疫疗法是分离出患者自身的癌症反应性肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），经体外扩增培养后，再输回患者体内，对肿瘤细胞产生有效的特异性攻击。过继性细胞疗法在血液系统肿瘤、黑色素瘤患者中均已被证实是一种有效的疗法。然而和免疫检查点抑制剂一样，只有部分患者对治疗有反应。

研究者报告了用TIL-ACT治疗黑色素瘤的临床试验中收集到的数据。分析确认，患者癌症反应性TIL能否成功扩增与其对培养物中的关键成分——细胞因子IL-2的反应有很大关联，而IL-2是促进细胞毒性T细胞扩增和功能的关键调节因子。

基因表达的分析结果显示，患者样本中，对IL-2反应不佳的TIL在其表面表达了相对大量的PGE2受体。与这一发现一致的是，在培养物中扩增不良的TIL，来自具有高水平PGE2的肿瘤。

进一步探索发现，PGE2也是通过受体EP2和EP4影响TIL的，导致TIL无法感应IL-2。受到影响的TIL还会因此发生一系列级联反应，导致代谢障碍和氧化应激，最终促发程序性死亡。

研究者随后尝试了在TIL细胞培养过程中阻断PGE2。在TIL培养物中添加了抑制PGE2产生的药物，或是用小分子抑制剂阻断PGE2与受体的相互作用后，TIL对IL-2的反应能力得到恢复，癌症反应性TIL的扩增提高了2倍以上。癌症小鼠模型中的实验证实，用这种方法恢复功能和活力的TIL输注到肿瘤小鼠体内，可有效组织癌细胞形成新的肿瘤。研究者表示，希望这些结果可帮助现有的过继性细胞疗法更有效地发挥治疗潜力。

（编译 张嘉佳）