苏州大学周芳芳教授等发现，乳酸能促进p53蛋白的乳酸化，导致p53蛋白活性异常，阻碍了细胞周期的调节过程从而促进肿瘤发展。（Cell. 2024, 187: 2375-2392.e33）

p53是经典的抑癌蛋白，许多癌症类型中都能检测到p53突变，或明显的p53活性下调，而乳酸的调节机制就属于后者。研究者在分析TCGA乳腺癌数据集时发现，一些患者本身拥有着正常的p53蛋白，但如果其基因特征对应着高乳酸水平的话，患者的p53信号通路会维持在相对更低的水平，这也说明乳酸越多，p53功能受损越严重。小鼠实验中，研究者尝试给小鼠注射了乳酸钠，结果小鼠的p53活性也明显受到抑制。

研究者观察到p53活性的抑制往往伴随着p53乳酸化而发生，这说明癌细胞中过多累积的乳酸会渐渐关闭原本的抑癌蛋白活性，促成肿瘤更疯狂的生长过程。

正常细胞呼吸代谢是获得能量的主要优先来源，而癌细胞即使在氧气充足的情况下，也喜欢借助糖酵解而不是呼吸作用获取能量，这让癌细胞对葡萄糖的消耗很大，也会产生大量代谢产物乳酸，癌细胞似乎非常喜欢乳酸造就的酸性环境。既往有研究发现，乳酸可诱导DNA损伤修复蛋白乳酸化，导致化疗耐药性发生，乳酸还能引起癌症患者发生恶液质，导致患者产生极度消瘦、衰竭等严重病症。

为了探索哪些因素促进了p53的乳酸化，研究者对肿瘤细胞进行了全面的基因分析。借助CRISPR技术筛选手段，研究者发现负责编码丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）的基因在p53乳酸化过程中必不可少，当敲除掉这个基因后，会重新提升p53的反应活性，解除原本的抑制现象。丢失了AARS1的肿瘤细胞，即使有乳酸钠的供应也失去了往日的威风，其生长速度减缓、克隆形成能力下降，肿瘤移植体也难以发展。

研究者发现，AARS1就像一个“乳酸传感器”，它能敏锐地检测游离的乳酸并与之结合，在ATP依赖条件下形成乳酸-AMP，然后将乳酸转移到赖氨酸残基上，构成赖氨酸乳酸基。AARS1的介导过程有很多靶点，对癌细胞来说，p53就是其中的靶点之一，p53的DNA结合域上的两个赖氨酸会被乳酸化，导致p53无法与应答元件，比如p53RE-DNA结合，最终导致活性下降。

这些发现不仅再次证实了乳酸在癌症发展中的重要作用，也为癌症治疗带来了新的思路，比如研究发现b-丙氨酸可竞争性地与AARS1结合，阻止p53乳酸化的发生，这或许可与其他癌症疗法联用，增强肿瘤清除的效果。

（编译 张嘉佳）