法国Montpellier大学Parreno等研究发现，即便驱动基因没有发生突变——即DNA序列上的变异，仅仅表观遗传上的变异也足以导致细胞癌变。这是首次证实基因突变并非肿瘤发病的必要条件。（Nature. 2024, 629: 688-696.）

与遗传变异不同，表观遗传变异并不改变基因序列，而是通过甲基化等染色质修饰方式影响基因的读取。我们体内每个细胞拥有相同的DNA序列，但呈现出不同的表观遗传特性，皮肤细胞、神经细胞等各类细胞有大相径庭的形态、功能，就与表观遗传的差异有关。

虽然癌症的发生和发展通常与体细胞突变的积累有关，但肿瘤发生和癌症易感性的许多方面都与大量表观遗传改变有关，这表明遗传机制或许不是癌变的唯一驱动因素。但是，仅仅通过非遗传机制是否就足以启动肿瘤的发生呢？该研究验证了这种可能。

研究者重点关注了能够改变基因活性的一类表观遗传因子——Polycomb（多梳蛋白）。Polycomb蛋白家族从果蝇到人类高度保守，作为转录抑制因子，其介导的基因沉默是经典的表观遗传现象。通过调控关键基因的表达，Polycomb参与众多重要的生命活动。而且，许多人类癌症中发现有Polycomb失调的现象，Polycomb抑制复合体PRC1或PRC2被看作预测患癌风险的生物标志物。

研究者首先通过暂时性移除PRC1亚基在果蝇体内造成表观遗传失调，使目标基因的活性被扰乱，其中一些基因（例如原癌基因ZEB1在果蝇中同源基因）因此激活了自身转录并自我维持。此后，当研究人员将PRC1重新整合到细胞中，却发现有一些基因的失控是不可逆的，在细胞分裂过程中依然功能失调，而这种现象的后果就是诱发细胞癌变。

这些数据表明，在没有驱动基因突变的情况下，Polycomb蛋白的可逆损耗可以诱发癌症。论文摘要总结，这表明肿瘤可以通过表观遗传失调引发的细胞命运改变而出现。

基于果蝇实验的结果，研究者推测在哺乳动物身上，表观遗传事件也可能在癌症的早期发生阶段或进展过程发挥重要作用。为此，研究人员已经开始在涉及不同癌症类型的患者数据库中展开调查。期待新发现为癌症治疗开辟新的途径。

（编译 张嘉佳）