索尔克研究所Maxwell等报告发现了一个特殊基因ARID1A，有该基因突变的患者对免疫检查点抑制剂治疗反应更好。该基因突变使得患者体内有一定的抗肿瘤免疫应答，且在免疫疗法助力下进一步增强。该研究发现有望使免疫疗法更精准地在肿瘤治疗中发挥作用。（Cell. 2024年5月9日在线版）

研究者注意到，肿瘤中有ARID1A基因突变的患者对免疫检查点抑制剂治疗更能产生积极应答，这种基因突变存在于多种肿瘤包括子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、肝癌和胰腺癌中。研究者想弄清该基因突变是如何影响免疫疗法敏感性的。

研究者构建了黑色素瘤和结肠癌小鼠，这些小鼠分别携带正常或突变的ARID1A基因。研究发现携带突变ARID1A的小鼠有更好的免疫应答，这是携带正常ARID1A基因的小鼠不具备的。

研究者发现，ARID1A突变通过一种抗病毒样的免疫应答吸引抗癌免疫细胞进入肿瘤，从而使得肿瘤对免疫治疗敏感。ARID1A基因编码的蛋白质有助于调节DNA形状，帮助DNA在细胞核中正确排列，这对维持基因稳定性很重要。当ARID1A突变后，其维护DNA的功能丢失。松散的DNA链会被剪切然后进入到细胞质中，意外激活了一种抗病毒免疫应答。松散的DNA被剪切并逃逸到细胞质中，这与病毒DNA入侵过程非常类似，因此会激活细胞的抗病毒通路cGAS-STING通路，招募包括T细胞在内的免疫细胞应对“感染”，将其激活为抗肿瘤T细胞，加速肿瘤的清除过程。而免疫检查点抑制剂可确保这些T细胞保持激活状态，进一步增强这种反应。

研究者认为，这种突变和抗病毒免疫应答可作为一种生物标志物，帮助临床更好地选择适合特定免疫疗法如免疫检查点抑制剂治疗的患者。研究结果也鼓励学界以ARID1A及相关蛋白为靶点进行药物开发，使其他肿瘤对免疫治疗敏感。

研究者指出，ARID1A突变的癌症患者已经有了免疫应答，我们需要做的就是利用免疫检查点阻断来上调这种反应，帮助它们从内部摧毁肿瘤。我们不仅可利用ARID1A突变来筛选免疫检查点抑制剂治疗患者，还可以开发抑制ARID1A突变或其蛋白复合物的药物来进一步增强患者免疫治疗效果。 （编译 张嘉佳）