美国纪念斯隆·凯特林癌症中心Yang等报告，AZD1390是一种毛细血管扩张性共济失调症突变（ATM）激酶抑制剂，其联合标准放疗在复发的和新发的胶质母细胞瘤（GBM）患者中表现出可控的安全性，并在复发的GBM患者中显示出初步疗效。（2024年AACR年会. 摘要号CT043）

GBM是一种致命的癌症，大多数患者在确诊后无法活过2年。该病目前的标准方案仍然是联用或不联用替莫唑胺的放疗。调强放疗（IMRT）是新发GBM患者的标准疗法，但被激活的ATM细胞信号通路可帮助修复放疗所致的DNA双链断裂，从而限制了IMRT的有效性。

AZD1390是一种口服型的、高效选择性的ATM激酶抑制剂，旨在增强IMRT的疗效而不加重神经毒性。AZD1390针对血脑屏障渗透能力进行了优化，并在两项研究中获证。

为了评估剂量递增的AZD139联合放疗在颅内恶性肿瘤患者中的安全性和初步疗效，该项全球开放标签的、Ⅰ期研究纳入符合条件的成人GBM患者，按照贝叶斯连续再评估方法给予每日一次的、递增剂量的AZD1390，同时联用IMRT（35 Gy/10 f，2周内完成；A组，复发GBM），或仅给予IMRT（60 Gy/30 f，6周内完成；C组，新发的、MGMT未甲基化的GBM）。

在IMRT后，两组患者均额外接受了2周的AZD1390辅助治疗。B组包括患有脑转移的患者，但由于招募率低而被关闭，因此未报告。主要终点为安全性。次要终点包括临床疗效和药代动力学（PK）特征。

结果显示，截至2023年11月15日，A组75例和C组36例患者接受了AZD1390，剂量为10~900 mg/d。PK以略高于剂量比例的程度线性增高，平均终末消除半衰期约为9~11 h。

大多数患者出现≥1例次的、治疗中出现的不良事件，最常见的是疲劳（53.2%）、头痛（38.7%）和恶心（38.7%）。18例（16.2%）出现了≥3级治疗相关不良事件。患者对治疗的耐受性良好，报告的大多数不良事件为轻度。不良事件所致的AZD1390中断率为12.6%，所致的停用率为4.3%。尽管放疗时间规划不同，但两组患者的安全性一致；最明显的差异是放射性皮肤损伤（可逆事件），以在C组中的发生率和严重程度更高。

A组的最大耐受剂量为400 mg，C组的为300 mg。A组和C组的剂量限制性毒性，分别包括但不限于肌酐激酶升高和放射性皮肤损伤。

在0期研究中，A组的中位总生存期为12.7个月（95%CI 10.7~18.9个月，21例），C组的仍不成熟。 （编译 李金珠）