美国布莱根妇女医院、哈佛医学院Cliff和Liu等报告，美国食品和药品管理局（FDA）批准的、大多数加速批准的抗癌药物在5年内都没有显示出对总生存期（OS）或生活质量的显著改善。在2013~2017年获得加速批准的46种癌症药物适应证中，43%在验证性试验中显示出临床疗效。值得注意的是，63%（29种）的抗癌药物在中位时间6.3年后转为获得常规批准，22%被撤回，15%正在进行常规批准。（2024年AACR年会. 摘要号918/1; JAMA. 2024年4月7日在线版）

在这项队列研究中，Cliff等明确了129种抗癌药物—适应证配对样本，这些药物从2013年1月至2023年7月获得了加速批准。他们研究了随访超过5年的、包括46种适应证的加速批准（截至2017年12月获得批准）数据，其中52%为初始申请中的适应证，48%为补充适应证。

结果显示，41%的药物进行了以缓解率为主要终点的批准前关键试验，平均缓解率为50.6%。46%的药物使用了缓解率和缓解持续时间为主要终点，平均缓解率为40.7%，平均中位缓解持续时间为10.1个月。

9%的试验采用无进展生存期为主要终点，在一项加速批准中OS和完全缓解率均为主要终点。 

在从2013年到2023年转变为获得常规批准的抗癌药物适应证中，不到一半基于一项或多项关键试验显示改善OS。

在转化为获得常规批准的29种适应证中，69%有临床获益，其中24%显示OS和生活质量均有改善，24%改善了OS但未改善生活质量，21%改善了生活质量但未改善OS。另外31%在验证性试验中没有显示出OS或生活质量的改善。 

加速批准目前在肿瘤学中最常见，大约三分之一的抗肿瘤药物批准使用该途径，超过80%的加速批准用于癌症治疗。

从加速批准到验证性试验预计完成，时间跨度从2013年的3.4年增加到2017年的4.5年。对于撤回的适应证，从加速批准到撤回的时间跨度从9.9年减少到3.6年。对29个转换为常规批准的适应证，从加速批准到转换为常规批准的时间跨度从1.6年增加到3.6年。 

在2013~2023年获得加速批准并在后期转为常规批准（48种）或撤回（18种）的66种药物适应证接受了分析。在这48种抗癌药物中，18种的加速批准适应证与常规批准适应证相同，18种包括治疗线前移的方案，8种仅扩大了适应证而没有前移治疗线，3种缩小了适应证，1种以另一种方式改变了适应证。 

这些向常规批准适应证的转换，大多不依赖于OS数据而依赖于其他终点指标，具体而言，其中40%基于OS转换为常规批准适应证，44%基于无进展生存期，10%基于缓解率和缓解持续时间，4%基于缓解率，2%尽管验证性试验呈阴性但仍转换为常规批准适应证。

Cliff等表示：FDA应确保制造商进行验证性试验，以有力地评估有临床意义的终点；医生在为患者提供新疗法时，应考虑并与患者沟通临床获益中的不确定性。这项研究有几个局限性，包括只研究了验证性试验数据来评估癌症适应证加速批准的临床益处，以及在同一试验人群中进行的后续或更大规模的试验以提供临床益处的证据。此外，7种药物仍在等待验证性试验结果，这些药物最终可能显示出临床疗效。

俄勒冈健康与科学大学Kummar表示：作为一名执业的肿瘤科医生，她欢迎患者可以通过加速批准程序更快地获得新疗法，但“一旦这样做了，就很难进行验证性试验，因为患者不会接受其他治疗，而且也会因为肿瘤科医生的犹豫不决而难以被随机分配到其他治疗。

（编译 王子予）