广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授等报告，通过创新性ctDNA结果为依据而开展的适应性降阶治疗策略，至少75%驱动基因突变患者可以从药物假期治疗策略中获益，且23.3%的患者中位时间为19.2个月的随访期间未复发，平均推迟耐药9个月。（JAMA Oncol. 2024年6月13日在线版）

研究发现，针对局部巩固治疗后无残留病灶的且循环肿瘤DNA（ctDNA）检测结果阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，适应性降阶梯酪氨酸激酶抑制剂（TKI）策略具有可行性。这可能为晚期NSCLC患者亚组提供了由ctDNA指导的降阶梯治疗策略。

在晚期NSCLC局部巩固治疗患者中，为了评估ctDNA指导下的自适应降阶梯TKI继续治疗达到完全缓解的临床可行性，该项前瞻性非随机试验于2020年6月3日至2022年7月19日在单个中心纳入了60例TKI和局部巩固治疗后携带驱动突变但影像学未检出疾病的晚期NSCLC患者。

中位随访时间为19.2个月（3.8~29.7个月）。停止TKI治疗并每3个月随访一次。对于疾病进展、可检出ctDNA或癌胚抗原（CEA）水平升高的患者（以先出现者为准），重新开始治疗；如果随访监测期间所有指标均为阴性，则停止治疗。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点是客观缓解率、至下次治疗时间（TTNT）和总生存期。

结果显示，患者的中位年龄为55岁（21~75岁），其中33例（55%）为女性，中位PFS为18.4个月（95%CI 12.6~24.2个月），中位的总治疗中断持续时间为9.1个月（1.5~28.1个月）。

A队列14例患者仍处于TKI停用状态，中位的治疗中断持续时间为20.3个月（6.8~28.1个月）；B队列31例患者因可检出ctDNA和/或CEA而接受再次治疗，中位PFS为20.2个月（95%CI 12.9~27.4个月），中位的总治疗中断持续时间为8.8个月（1.5~20.6个月）；C队列15例患者因疾病进展再次接受TKI治疗，中位PFS为5.5个月（95%CI 1.5~7.2个月）。

对所有患者，TKI再治疗有效率为96%，至下一次治疗的中位时间为29.3个月（95%CI 25.3~35.2个月），总生存期数据尚不成熟。

研究人员使用TTNT来评价TKI的实际治疗时间，可简单理解为患者当前使用靶向药的持续时间。结果发现，从首次停止治疗开始的中位TTNT为29.3个月，即12例患者在29.3个月后才会因为耐药而接受下一线治疗。分别有92.2%和74.1%的患者在1年后和2年后才会进入下一线治疗。

研究者还观察了停止治疗后再次接受TKI治疗的客观缓解率。如前所述，共有27例发生疾病进展的患者，研究者对其中24例在停止治疗期间首次出现疾病进展的患者，在重新接受TKI治疗后评估了客观缓解率（ORR），发现12例患者达到完全缓解（CR）、11例患者达到部分缓解（PR）、1例患者疾病稳定。

在针对驱动基因突变的NSCLC患者治疗方面，这是研究人员所知的“首个”证实可通过ctDNA来指导降阶TKI策略的研究，该策略对于局部治疗后晚期NSCLC患者实现完全缓解是可行的。

（编译 张宇）