广东省人民医院、广东肺癌研究所吴一龙教授等报告，在ROS1抑制剂初治的、ROS1重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，foritinib显示出全身的和颅内的抗肿瘤活性，以及良好的耐受性。对这些患者，尤其是有中枢神经系统转移的患者，foritinib是一种有希望的治疗选择。（Lancet Respir Med. 2024年7月23日在线版）

foritinib（SAF-189s）是新一代ALK/ROS1抑制剂，已在ROS1重排NSCLC的临床前模型中显示出抗肿瘤活性，并在Ⅰ/Ⅱ期试验的ALK阳性NSCLC队列中显示出全身和颅内抗肿瘤活性，以及良好的耐受性。

目前获批的ROS1重排NSCLC靶向治疗要么颅内活性不足，要么存在中枢神经系统相关毒性。为了评估一种新型ALK和ROS1抑制剂foritinib在ROS1重排的、晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，该项两部分（Ⅱa期和Ⅱb期）、多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期研究（SAF001）在中国29个中心进行。

入组条件：≥18岁；经组织学或细胞学证实为ROS1重排、局部晚期或转移性ⅢB~Ⅳ期NSCLC；ECOG PS评分≤2分。

以前没有接受过ROS1抑制剂或接受过一次ROS1抑制剂治疗的患者，被纳入Ⅱa期；ROS 1抑制剂初治的患者被纳入Ⅱb期队列1。Ⅱa期患者在21天的周期内每天口服80 mg、120 mg、160 mg或210 mg的foritinib。Ⅱb期患者接受了160 mg的第Ⅱ期推荐剂量。

主要终点是客观缓解率，由独立审查委员会在全分析集中评估。安全性分析集包括所有接受至少一剂研究治疗并进行安全性评估的患者。

结果显示，2020年3月26日至2022年12月29日，104例患者被招募并接受治疗。其中6例因接受过一种以上的ROS1抑制剂而在方案修订前被纳入Ⅱa期；这些患者被纳入安全性分析，但不被纳入ROS1抑制剂治疗前队列的疗效分析。因此，疗效分析集（98例）包括来自Ⅱa期的42例患者（17例为ROS1抑制剂初治者，25例为ROS1抑制剂复治者）和来自Ⅱb期队列1的56例患者。

在Ⅱa期阶段，ROS1抑制剂初治者的客观缓解率为94%（95%CI 71%~100%，16/17），复治者的为40%（95%CI 21%~61%，10/25）。在Ⅱb期队列1中，客观缓解率为88%（95%CI 76%~95%，49/56）。

一项按计划开展的探索性分析包括41例基线时有中枢神经系统转移的患者，其中Ⅱa期ROS1抑制剂初治者的客观缓解率为100%（95%CI 48%~100%，5/5），Ⅱa期ROS1抑制剂复治者的为40%（95%CI 16%~68%，6/15），Ⅱb期队列1患者的为90%（95%CI 70%~99%，9/21）。

104例患者中有33例（32%）发生了3~4级治疗相关不良事件，其中最常见的是高血糖症（12%）和心电图QT间期延长（6%）。11例（11%）患者发生了严重的治疗相关不良事件，其中高血糖症（6%）最常见。未见治疗相关不良事件所致的死亡事件。

总体而言，foritinib表现出较高的全身和颅内抗肿瘤活性，且在未接受过ROS1抑制剂治疗的患者中疗效更明显。

未接受过ROS1抑制剂治疗的患者：无论有无脑转移，客观缓解率明显都接近90%甚至更高，脑转移患者客观缓解率疾病控制率100%！所有患者的中位缓解时间在15~21个月，中位无进展生存期在16~22个月，脑转移患者这项指标获益更大。论文指出，foritinib在ROS1重排NSCLC一线治疗中的总体抗肿瘤活性数据与当前标准治疗的疗效数据相似，同时展现出的颅内抗肿瘤活性更胜一筹。

接受过ROS1抑制剂治疗的患者：无论有无脑转移，缓解率也都达到了40%，疾病控制率接近70%。脑转移患者的中位缓解持续时间（9.8个月 vs. 7.0个月）和无进展生存期也更长（8.3个月 vs. 5.5个月）。论文指出，这体现了foritinib用于难治性患者的潜力。

总体而言，这些数据支持进一步探索foritinib在ROS1重排NSCLC患者中的治疗潜力，目前foritinib的Ⅲ期临床研究计划正在探讨中，期待这款疗法取得更多积极的试验结果，为更多肺癌患者带来新的治疗选择。

（编译 王子予）