美国加州大学旧金山分校Davide Ruggero等研究发现，在使用一种临床试验阶段癌症新药的同时通过生酮饮食喂养，可“饿死”小鼠体内的肿瘤，让胰腺癌停止生长。（Nature. 2024年8月14日在线版）

虽然禁食对代谢的影响已有研究探讨，但对禁食如何在蛋白质组学水平改变基因表达从而重塑代谢了解较少。该研究发现，真核细胞翻译起始因子4E（eIF4E）的磷酸化在禁食过程中被诱导，揭示了eIF4E如何改变身体代谢，从而在禁食以及生酮饮食期间转换为消耗脂肪来供能。

eIF4E磷酸化控制了参与脂质分解代谢以及酮体生成的基因翻译。在禁食或生酮饮食期间，eIF4E磷酸化会通过特定的翻译调控元件来调控肝脏中的信使RNA。相反，抑制eIF4E磷酸化则会损害禁食和生酮饮食引起的酮体生成。

研究发现，脂肪酸在该过程中扮演了重要角色，在禁食或生酮饮食期间，游离的长链脂肪酸含量上升，充当了信号分子，激活了营养传感器——AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶），AMPK进一步增强了MNK（MAP激酶的相互作用激酶）的磷酸化，而MNK又是eIF4E磷酸化的激酶。由此发现脂肪酸介导的完整信号通路，AMPK-MNK-eIF4E轴调控着生酮过程，也将生酮与翻译控制联系了起来。

研究者意识到，这些发现与肿瘤治疗产生了联系。此前研究者与合作者共同开发了一款抗肿瘤药物tomivosertib（eFT508），这种药物为MNK1与MNK2抑制剂，目前仍在临床试验阶段。

研究者尝试将eFT508用于胰腺癌治疗，通过阻断eIF4E的生成，来阻止肿瘤生长。然而，由于葡萄糖、碳水化合物可以维持能量供应，因此胰腺癌可以继续生长。那么通过改变饮食策略或借助使用脂肪供能的生酮饮食，是否可以阻断癌细胞的能量供应、提升eFT508的治疗效果？

研究者进行了小鼠实验，先对小鼠采用生酮饮食，迫使胰腺肿瘤仅消耗脂肪，然后使用癌症药物eFT508。在这种情况下，药物切断了癌细胞仅有的营养供应，肿瘤也缩小了。此前临床试验中，eFT508对人体的安全性已得到证实。目前研究提示将其与生酮饮食联用，有助于消除胰腺癌。该研究为饮食干预和小分子药物联合疗法提供了理论基础，研究者认为，其他类型肿瘤也可能有各自的软肋，或可找到适合的饮食策略调整的肿瘤精准治疗策略。 （编译 张嘉佳）