美国Dana-Farber癌症研究所Rakhshandehroo等报告了一项有望解决CAR-T疗法治疗缓解后复发问题的新技术，这项名为CAR-Enhancer（CAR-E）治疗平台的技术可刺激CAR-T细胞，使其在体内停留时间更长保持活性更久，直至杀灭所有肿瘤细胞。CAR-T治疗后复发患者可通过接受额外剂量CAR-E得到有效治疗。（Nat Biotechnol. 2024年7月30日在线版）

CAR-T细胞的制备是在患者T细胞表面产生一种嵌合抗原受体（CAR），CAR能够锁定患者肿瘤细胞上的特定标志或抗原。在实验室培养后，大量CAR-T细胞被输回患者体内，锁定肿瘤细胞抗原并触发免疫反应，从而对肿瘤细胞展开攻击。

这种攻击能够摧毁几乎所有肿瘤细胞，但不幸的是，仍有一小部分存活。作为一种效应T细胞，CAR-T细胞在找不到需要杀伤的肿瘤时，就会“打卡下班”，最终耗竭。然而，剩余的一小部分肿瘤细胞成为癌症复发的“种子”，在CAR-T细胞退出后卷土重来。

以往学界通过对CAR-T细胞的重新设计来应对这一挑战。该研究的研究者没有选择从内部改变CAR-T细胞，而是开发了一种从外部起作用的工具。这项名为CAR-Enhancer（CAR-E）治疗平台的技术能刺激CAR-T细胞，使其在体内停留更长时间、保持更久的“战斗模式”，直至消灭所有肿瘤细胞。这项技术还能让CAR-T细胞形成对癌细胞的记忆，因此即使癌症复发，这些CAR-T细胞也能重新发挥作用。

CAR-E平台由减弱的免疫信号分子白细胞介素2（IL-2），以及与CAR结合的抗原融合形成。例如对于多发性骨髓瘤，IL-2就是与骨髓瘤细胞上的B细胞成熟抗原（BCMA）抗原结合。其中，IL-2可激活T细胞并促使其增殖，但这种分子也可能对患者产生很强的毒性。因此，这项研究采用了减弱的IL-2。

无论是减弱的IL-2，还是BCMA抗原，它们本身不会影响CAR-T细胞，但当两者结合在一起、特异性靶向CAR-T细胞时，会产生强大的协同作用，刺激CAR-T细胞。

CAR-E平台不仅能促使CAR-T细胞增殖，还能增加CAR-T多样性，产生具有不同特性的不同类型CAR-T细胞。例如，除了大多数患者已经拥有的效应T细胞，还有干细胞样记忆T细胞、中央记忆T细胞、效应记忆T细胞，从而对肿瘤作出更全面的免疫反应。

研究者发现，通过重新添加CAR-E，可以重新激活由该疗法产生的长效CAR-T细胞。这表明在CAR-T治疗后复发的患者，也可通过额外剂量的CAR-E得到有效治疗。

CAR-E的另一个优势在于，该疗法还有望让治疗更加安全。细胞因子释放综合征是CAR-T治疗常见的致命副作用，过度激烈的免疫反应会导致发烧、恶心、心跳加速、神经系统问题等，而造成这种副作用的重要原因就是需要输回患者体内的CAR-T细胞太多了。相比之下，CAR-E可能完全跳过CAR-T细胞的体外扩增过程，只需要输回少量CAR-T细胞并使用CAR-E治疗，就能实现对CAR-T的体内扩增、有望清除癌症。

研究者指出，在来自肿瘤患者的癌细胞系实验中，CAR-E治疗成功消灭了所有肿瘤细胞，为这种方法在人类患者身上的临床试验铺平了道路。研究者希望在不久的将来启动首次临床试验。

（编译 张嘉佳）