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研究发现IDH1抑制剂抗肿瘤独特机制

作者: 来源: 发布时间:2024-11-06

美国麻省总医院Wu等研究发现,已获批上市的IDH1抑制剂竟然有一种超级独特抗癌方式:IDH1抑制剂会“唤醒”癌细胞中沉睡的古老内源性逆转录病毒,并激活癌细胞中识别病毒的免疫通路,制造一种癌细胞被病毒感染的假象,进而激活抗病毒免疫反应,召集T细胞趁机将癌细胞消灭。(Science. 2024, 385: eadl6173.)

这可能是目前获批的抗肿瘤药物中,第一个有如此特异抗肿瘤能力的药物。异柠檬酸脱氢酶1/2(IDH1/2)是一种代谢相关基因,很多肿瘤中都有该基因突变,如80%以上的低级别胶质瘤(LGG)、约40%的软骨肉瘤、27%左右的肝内胆管细胞癌(ICC)和约12%的急性髓系白血病,此外还有黑色素瘤和前列腺癌等。

IDH蛋白酶突变后,会导致代谢产物发生变化,产生一种名为R-2HG的物质。R-2HG会抑制很多酶的活性,例如组蛋白、DNA或RNA去甲基化酶,还有各种代谢酶等。因此,IDH1发生突变的肿瘤,往往有两个特征:表观遗传学改变和T细胞排斥(冷肿瘤)。

鉴于IDH1突变的这种促癌特性,学界研发出了IDH1抑制剂。大量研究已经表明,IDH1抑制剂可抑制肿瘤的生长,并改善肿瘤微环境,提升杀伤性T细胞水平。尽管如此,IDH1突变促癌以及IDH1抑制剂抗癌的机制仍未得到深入地阐述。

此前有研究表明,IDH1突变会导致癌细胞对杀伤性细胞产生的IFNγ不敏感,因此逃避了免疫细胞的杀伤;而IDH1抑制剂不仅会恢复癌细胞对IFNγ的敏感性,还可以促进杀伤性T细胞对肿瘤的浸润。不过,此前研究未弄清IDH1抑制剂为何会招募杀伤性T细胞。

该研究的研究者分析了IDH1抑制剂处理小鼠肿瘤模型后,肿瘤中发生的变化。他们注意到,在治疗后的第三天,杀伤性T细胞就浸润肿瘤了,而且此时肿瘤细胞的增殖能力开始下降。

转录组分析发现,IDH1抑制剂处理不仅能恢复癌细胞对外源IFNγ的敏感性,还会通过肿瘤细胞内在机制促进Ⅰ型IFN通路(IFNα和IFNβ)和特异性抗病毒基因的上调表达。

DNA损伤、线粒体DNA泄露和转座子(TE)的转录,都会激活Ⅰ型IFN通路。研究者发现,激活Ⅰ型IFN通路的,不是核DNA和线粒体DNA,可能是转座子。转座子占哺乳动物基因组的30%至48%,包括LINE、SINE、DNA转座子和内源性逆转录病毒(ERV)家族。分析结果显示,IDH1抑制剂处理会导致IDH1突变癌细胞中ERV的表达发生显著的变化,其他三类转座子受到的影响比较小。

正常情况下,ERV是处于沉默状态的,这主要归功于组蛋白和DNA的甲基化。不过,研究者发现,IDH1抑制剂处理之后,IDH1突变癌细胞的全局DNA甲基化水平下降约40%。

后续分析表明,ERV的甲基化水平确实受IDH1抑制剂的调节,而IFNγ不会影响ERV的甲基化水平。这说明,ERV的转录激活是IDH1抑制剂激发的,而不是免疫细胞释放的IFNγ激发的。

肿瘤细胞的甲基化水平在IDH1抑制剂处理的一天后就发生了显著下降。至于背后的机制,是IDH1抑制剂导致R-2HG水平降低,进而导致DNA去甲基化酶TET2活性恢复正常。

进一步研究发现,IDH1抑制剂带来的ERV去甲基化,会增加ERV逆转录形成的双链DNA(dsDNA)水平,dsDNA被cGAS感知,进而激活抗病毒免疫反应。

既然IDH1突变的肿瘤往往是免疫冷肿瘤,那么感知病毒的先天免疫信号通路是否也存在缺陷?对比分析发现,与IDH1没有发生突变的癌细胞相比,IDH1发生突变的癌细胞中感知dsDNA的cGAS水平更低;而IDH1抑制剂可以提升cGAS的水平。甲基化分析发现,IDH1突变癌细胞中cGAS编码基因Cgas启动子的甲基化水平确实过高;而IDH1抑制剂处理显著降低了IDH1突变癌细胞中Cgas启动子的甲基化水平,几乎恢复了正常肝脏中观察到的低甲基化状态。可见,IDH1突变的癌细胞甚至通过表观遗传学手段,关闭了它的病毒感染报警系统。

研究者探讨了人类相关癌细胞是否存在类似现象。在人肝内胆管细胞癌、胶质瘤、黑色素瘤和前列腺癌中,均可观察到IDH1突变与cGAS编码基因甲基化之间强烈相关。而IDH1抑制剂处理人肝内胆管细胞癌细胞,也会导致cGAS和STING编码基因的去甲基化。

基于人癌细胞的研究发现,IDH1抑制剂处理可以导致转座子的去甲基化,广泛上调转座子水平,进而导致癌细胞中dsDNA水平增加,最终诱导cGAS-STING信号转导,释放抗病毒信号,招募CD8阳性T细胞进入肿瘤,发挥抗肿瘤作用。

该研究表明,IDH1突变的癌细胞为降低对免疫细胞的吸引力,竟通过表观遗传的方式关闭病毒感知系统,是此类癌症免疫逃逸的重要手段之一。IDH1抑制剂为了召集免疫细胞攻击癌细胞,竟然激活了沉睡在癌细胞基因组中的古老病毒,并解除了癌细胞对病毒识别系统的抑制,激活癌细胞抗病毒免疫反应信号,招募大量CD8阳性T细胞进入肿瘤,发挥抗肿瘤作用。这些发现不仅揭示了IDH1突变促癌机制,也为开发抗肿瘤药提供了新思路。

(编译 崔奕贝)