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研究揭示胰腺癌免疫微环境表观遗传治疗靶点

作者: 来源: 发布时间:2024-11-06

上海交通大学医学院附属仁济医院薛婧、王宇团队与上海交大基础医学院唐玉杰,浙江大学王超尘等最新研究成果,揭示了经由内源性逆转录病毒元件(Endogenous Retroelements,ER)和表观遗传机制,对胰腺癌免疫抑制性微环境有重要调控作用的靶点MED12,它可能是免疫治疗攻破胰腺癌的全新突破口。(Gut. 2024年8月31日在线版)

研究者借助CRISPR-Cas9筛选出具有强力免疫抑制效应的MED12后,揭示了MED12的具体作用机制:MED12可稳定异染色质蛋白1A(HP1A),使其抑制H3K9me3标记的ER,而Med12缺失所导致的逆转录转座子去抑制,会激活人体内经典的、由胞质核酸感知通路激活的固有免疫应答,使胰腺癌免疫微环境变为利于免疫治疗的炎症型(Inflamed),为免疫治疗铺平道路。

研究者进行了专门的CRISPR-Cas9表观遗传体外筛选,而在筛选出的多个影响胰腺癌抗肿瘤免疫应答的调控因子中,仅有敲除胰腺癌细胞的Med12,会在小鼠实验中显著影响成瘤速度和免疫微环境;且在免疫健全小鼠身上,敲除Med12会使肿瘤微环境内浸润的CD8+T细胞、NK细胞和NKT细胞数量大增并功能增强,免疫微环境整体呈炎症型表现,利好免疫治疗。

研究者开始探索敲除Med12增敏免疫治疗的具体机制。基因集富集分析(GSEA)首先提示,敲除Med12后表达上调的基因主要与内源性抗原肽处理和呈递(由MHC-Ⅰ类分子进行)有关,同时还有NF-κB和干扰素-α通路相关基因的显著富集。

研究者在敲除Med12的胰腺癌细胞内意外发现了大量的内源性双链DNA(dsDNA),同时细胞内感知dsDNA/RNA的关键基因表达也显著上调,意味着NF-κB和干扰素-α通路的激活,是由于dsDNA被胞质核酸感知通路察觉,拉响了外敌入侵的警报;而敲除Mda5、Ddx58两个胞质核酸感知通路中的关键基因,就会使敲除Med12激活的免疫应答消失。

研究者也通过染色体可及性测序(ATAC-seq)和RT-qPCR证实,敲除Med12激活了ER,使其中逆转录转座子的染色质可及性增强;同时,敲除Med12也使HP1A蛋白的稳定性下降(MED12可直接结合它来增强稳定性),削弱了HP1A下游原本专门负责沉默逆转录转座子的H3K9me3调控强度。

研究者发现,敲除Med12上调了染色质上大部分转座子(TE)部位的H3K27乙酰化修饰水平,这是逆转录转座子进入转录激活状态的原因,也解释了前面dsDNA的来源和胞质核酸感知通路激活,启动固有免疫通路的环节;与上述发现一致,人类胰腺癌患者的MED12蛋白或Med12 mRNA水平,也与免疫治疗应答和生存预后直接挂钩,说明MED12同时具有成为治疗靶点和生物标志物的潜力。

(编译 崔奕贝)