美国Dana-Farber癌症研究所Choueiri等报告，在晚期肾细胞癌患者中，不应该接受免疫检查点抑制剂（ICI）再次治疗。tivozanib单药在ICI后的情况下有效。（Lancet. 2024年9月13日在线版）

ICI和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂是晚期肾癌一线治疗的基石；然而，进展后的最佳的后续治疗仍未知。

为了评估tivozanib联合纳武利尤单抗对比tivozanib单药治疗的临床结局，该项在澳大利亚、欧洲、北美和南美16个国家/地区190个站点进行的多中心、随机、开放标签、Ⅲ期试验（TiNivo-2）于2021年11月4日至2023年6月16日纳入1~2线治疗（含一种ICI药物）期间或之后疾病进展的晚期肾细胞癌患者，等比分予tivozanib（0.89 mg/d）联合纳武利尤单抗（480 mg q28；联合组，171例）或tivozanib（1.34 mg/d）单药（单药组，172例），并根据既往治疗（ICI或非ICI）和国际转移性肾细胞癌数据库联盟风险分类进行分层。

主要终点为无进展生存期（PFS），由独立影像学审查委员会根据RECIST 1.1版标准来评估。

结果显示，患者的平均年龄为63.5岁；259例（76%）为男性，84例（24%）为女性；219例（64%）为白人，10例（3%）为黑人，1例（< 1%）为亚裔，113例（33%）未报告、为其他种族或种族数据缺失；29%的患者将非ICI药物为基础的治疗作为最近的治疗方案。

中位随访时间为12.0个月。联合组和单药组患者的中位PFS分别为5.7个月（95%CI 4.0~7.4个月）和7.4个月（95%CI 5.6~9.2个月；HR=1.10，95%CI 0.84~1.43，P=0.49）。在244例接受过ICI治疗的患者中，联合组和单药组的中位PFS分别为7.4个月（95%CI 5.6~9.6个月）和9.2个月（95%CI 7.4~10.0个月）。在使用非ICI类药物作为最近治疗的患者中，中位PFS更短且组间无差异，联合组和单药组的中位PFS分别为3.7个月（95%CI 2.7~5.4个月）和3.7个月（95%CI 1.9~7.2个月）。

联合组和单药组分别有168例和171例患者可评估，治疗中出现的不良事件发生率分别为97%和98%，严重不良事件分别有54例（32%）和64例（37%）。单药组有1例（<1%）治疗相关死亡事件。

研究解读

美国耶鲁医学院Yochum等表示，TiNivo-2为tivozanib在ICI难治性疾病中的临床活性提供了进一步的证据。值得注意的是，与纳武利尤单抗联合使用的tivozanib剂量低于单独使用时的剂量（0.89 mg vs. 1.34 mg）。尽管使用更大剂量的tivozanib联合纳武利尤单抗无疑会增加不良事件，但尚不清楚这是否也会改善缓解率或改变主要终点。

TiNivo-2正在改变实践，因为它提供了明确的证据，表明抗PD-1治疗的再次挑战，特别是抗PD-1治疗加VEGFR TKI的组合，不应作为ICI难治性肾细胞癌的常规实践。

避免过度解读这项研究也很重要。TiNivo-2研究结果也并不排除抗PD-1再激发与其他非VEGFR TKI药物联用时有效的可能性。

此外，如何在ICI治疗进展后为肾癌患者提供长期、持久的疗效仍然是一个开放和紧迫的临床问题和科学问题。 （编译 付博雄）