西班牙研究者Quintela-Fandino等报告了在早期HER2阴性乳腺癌中进行的Ⅱ期临床研究的9.6年随访结果，结果显示紫杉醇+尼达尼布（nintedanib）可有效降低高纤维化MeCo评分患者的复发风险达62%。较高的MeCo评分或能预测HER2阴性早期乳腺癌患者的不良预后，尽管这一风险能被尼达尼布减缓，该药能特异性减少机体的机械调节过程。（Clin Cancer Res. 2024年9月16日在线版）

由纤维化引起的细胞外基质（ECM）硬化是促进肿瘤进展的一把利器，它能通过多种途径促进癌症转移和复发。抗纤维化有望成为抗肿瘤治疗的选择，但既往研究结果差强人意。

纤维化在肿瘤进展中的作用早有研究。有实验结果显示，原发瘤内的ECM硬化能激活癌细胞的相关机械转导途径，启动转移；另一项研究显示，在纤维化微环境中，癌细胞会形成一种前转移表型，并在转移后持续。

研究者曾研究探讨了乳腺癌骨转移与纤维化之间的联系。MeCo评分，是一种基于1004个基因表达来量化的乳腺癌纤维化评分，可作为乳腺癌预后的生物标志物。MeCo评分基于对早期阶段的HER2阴性乳腺癌组织中1000个基因的活性，重点关注与纤维化相关的基因的表达情况，该评分由MeCo诊断公司开发，患者评分越高，机体纤维化发生的就越多，肿瘤复发转移的可能性就越大。

尼达尼布是肿瘤的抗纤维化治疗药物，作为肿瘤抗血管生成药物开发的尼达尼布并未在癌症治疗中取得成效，目前是作为特发性肺纤维化的治疗药物获批用于临床。尼达尼布补充传统化疗或许对治疗肿瘤有一定作用。

研究者认为，有了MeCo评分之后，乳腺癌的抗纤维化治疗可变得更为精准，抗纤维化药物效果也应重新评估。

该研究随访的临床试验共纳入了130例患者，其中的111例获得长期的随访数据。对照组和试验组分别接受了紫杉醇治疗和与尼达尼布的联合治疗，通过RNA测序评估MeCo评分，主要终点为无事件生存（EFS）。

患者的中位MeCo评分为0.33，侵袭性较强的亚型MeCo评分更高，luminal A型相较luminal B型和基底样型乳腺癌的MeCo评分更低。研究者发现，在对照组中，MeCo评分与完全缓解率（pCR）之间表现出反比的趋势，但在试验组中MeCo评分与pCR率无关。对照组和试验组对比，试验组的pCR率更高。

基因分析结果显示，在尼达尼布治疗前后，MeCo评分中位数降低了25%，表现出了有效的抗纤维化效果。在对照组中，相较低MeCo患者，高MeCo患者的预后显著更差，EFS平均缩短3.3年，风险比0.21；但在试验组中，低MeCo患者和高MeCo患者的EFS相当，风险比0.37。尼达尼布对高MeCo相关的不良结局有显著的益处。

相较对照组，尼达尼布治疗显著改善了高MeCo患者的预后，EFS延长超过2.5年，风险比0.38，复发风险降低62%。

研究者排除了尼达尼布具有非特异性抗癌作用的假设。研究者分析了受试患者的21基因复发评分，这是常用的早期乳腺癌复发风险评分，主要基于癌症生物学本身。21基因评分不能有效预测尼达尼布的疗效，可见尼达尼布的疗效并不基于抗肿瘤活性，而是靠抗纤维化实现。

HER2阴性乳腺癌预后在今天也仍不乐观，不同亚型的长期远端复发率在20%~40%不等。研究者呼吁，应在避免长期复发上做出更多努力，MeCo评分或许能起关键作用。

（编译 张俊熙）