美国威尔康奈尔医学院Hwang等发现，在卵巢癌中，肿瘤微环境诱导的内质网应激反应会抑制T细胞中的TAGLN2表达，使得T细胞空有FABP5却发挥不了作用，因缺乏能量来源而陷入功能障碍的窘境。研究者尝试在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）中过表达TAGLN2，发现这能有效对抗内质网应激的负面影响，对卵巢癌小鼠起到显著的治疗效果。（Nature. 2024年10月23日在线版）

研究者发现，CD8+ T细胞能有效运输脂质的关键通路转胶蛋白2（TAGLN2）-脂肪酸结合蛋白5（FABP5）。FABP5负责外源脂肪酸的获取和其在细胞内的运输，而TAGLN2则负责把FABP5送到T细胞表面、让它发挥最大作用。

卵巢癌以免疫抑制著称，对大量治疗手段耐药，于是就有疑问为何卵巢癌中T细胞不给力。事实上，浸润性卵巢癌的T细胞普遍出现功能失衡，以能量代谢异常、应激反应激活和效应功能不足为特征。对T细胞来说，功能和命运很大程度上取决于可利用的营养资源和正确的代谢途径，其中一个重要的营养源就是脂质。而奇怪的是，卵巢癌的环境中并不缺乏脂质。

研究者分析了高级别浆液性卵巢癌患者的腹水、肿瘤组织、外周血，发现其中的CD8+ T细胞中的确出现了脂质摄取的缺陷，但在其中过表达关键的脂质转运蛋白FABP5，也并未恢复T细胞摄取脂质的能力。

进一步分析显示，原来是位置出现问题。来自高级别浆液性卵巢癌患者的CD8+ T细胞与未患癌者相比，其实FABP5的总水平是相近的，但前者的FABP5主要留存在细胞内而非细胞表面。未达到合适的岗位，也就发挥不了作用。

是什么让T细胞失去了FABP5的鼎力相助？研究者筛选了与FABP5存在相互作用的多种细胞骨架蛋白，最终锁定TAGLN2。TAGLN2是一种肌动蛋白结合蛋白，属于钙调蛋白家族。其在平滑肌中普遍表达，在肿瘤发生发展中有复杂的功能。在CD8+ T细胞中，正是TAGLN2与FABP5结合并将其搬到细胞表面。

深入研究显示，卵巢癌的微环境带来的内质网应激激活了转录因子XBP1，XBP1抑制了TAGLN2表达，致使FABP5只能被困在T细胞内部，无法达到细胞表面协助脂质摄取，最终造成了T细胞的疲软无力。或许这就是为何卵巢癌的CAR-T细胞疗法屡遭失败的原因。

TAGLN2是否可成为新的靶点？研究者设计了一个不会被XBP1干扰表达的TAGLN2基因，将其转入一种正在进行晚期卵巢癌临床试验的CAR-T细胞中。这种CAR-T细胞也被称为嵌合内分泌受体T细胞（CER-T），它整合了促卵泡激素受体（FSH）的两个亚基，可用于靶向FSH受体阳性的卵巢癌。从小鼠实验结果来看，能正常表达TAGLN2大大改善了CAR-T的疗效，小鼠生存显著提升，肿瘤转移显著减少。

该研究发现了卵巢癌免疫疗法难治的可能潜在机制，通过调节关键因子TAGLN2表达，有望改善免疫疗法疗效。 （编译 王涵曦）