比利时研究者Jans等发表的最新研究发现，pks大肠杆菌对肠道上皮细胞的黏附作用决定了它们的致癌潜力，因此，阻断细菌的黏附有望减轻有毒大肠杆菌诱导的DNA损伤并抑制结直肠癌的发生和发展。（Nature. 2024年11月6日在线版）

该研究发现，pks+E.Coli表面长着特殊菌毛，细长的菌毛末端有两种黏附素FimH和FmlH，可使pks+E.Coli黏附肠上皮细胞、近距离释放colibactin，从而让原本高度不稳定的colibactin更有效地导致DNA损伤，进而促进结直肠癌发生。

致病性大肠杆菌中的含聚酮合酶（pks）基因岛的大肠杆菌（pks+E.Coli），可通过产生基因毒素colibactin，诱导肠上皮细胞发生DNA损伤来促癌。健康人群和结直肠癌（CRC）患者中，pks+E.Coli的检出率均很高，能产生colibactin的大肠杆菌也不止一种，如大肠埃希菌Nissle 1917 (EcN)也产生colibactin但却是益生菌，pks+E.Coli是通过什么机制促癌的？

为了探讨pks+E.Coli促结直肠癌发生的过程，研究者选用Zeb2小鼠肠癌模型（肠上皮细胞特异性表达Zeb2基因，使肠上皮和黏膜屏障稳定性下降），并分别给小鼠经口灌服pks+E.Coli（11G5菌株，又称CCR20）和EcN，证实11G5确有促癌作用，且促癌过程中并未激活肠道炎症和免疫应答。

免疫染色和扫描电镜（SEM）分析显示，11G5穿越肠道黏膜上皮层和固有层的能力比EcN要强得多，在肠上皮表面形成的菌落也更多更大，而邻近11G5的肠上皮细胞也发生了促癌通路基因的表达显著上调，例如上皮-间质转化（EMT）和DNA损伤修复通路，特别是后者很符合既往对colibactin功能的认识，缺了它的11G5就无法促癌。

既然11G5和EcN均可产生colibactin，且都是pks+E.Coli，为何只有11G5能促癌。研究者推测真正的决定因素应该是不同菌株黏附宿主细胞的能力，于是把研究重点转移到FimH和FmlH两种黏附素身上，它们分别位于大肠杆菌的I型菌毛和F9菌毛表面。

实验显示，分别敲除FimH或FmlH的表达（二者无相互影响），就使11G5菌株失去了穿越肠道上皮和接触肠黏膜的能力，小鼠肠道内的肿瘤负荷也大幅下降；扫描电镜分析随后证实，敲除FimH或FmlH会直接导致11G5菌株无法黏附肠上皮细胞，也无法再通过释放colibactin诱导肠上皮细胞DNA损伤，相当于把11G5生成colibactin的能力废掉。

研究者发现，EcN不具有促癌效应的原因，正是它表达的FimH表型不同于11G5菌株，尽管只差了3个氨基酸，黏附能力天差地别，但FmlH也对促癌不可或缺，因为两种黏附素分别会使pks+E.Coli倾向于黏附肠道内不同类型的细胞。

既然黏附素对大肠杆菌促癌至关重要，那么靶向它们的治疗就值得探讨。根据研究发现，研究者想到保护肠上皮细胞的方法：破坏pks大肠杆菌菌毛的黏附力。而恰好已有了靶向FimH的小分子抑制剂（sibofimloc，此前曾探讨用于治疗克罗恩病），研究者就用它进行了实验，证实抑制FimH可缓解由colibactin导致的DNA损伤和结直肠癌加速发展，且不会影响其他肠道微生物，这比抗生素的无差异打击好用多了，或许未来还能用于检出pks+E.Coli的人群。

研究者发现，通过使用FimH抑制剂阻断黏附素的作用，或改变pks大肠杆菌编码黏附素的基因，避免黏附可大幅减少有害大肠杆菌对DNA的损伤，在临床前模型中减少小鼠的结直肠癌肿瘤生长。

（编译 张俊熙）