美国斯坦福大学Bagchi等发表的最新研究成果显示，肥胖相关的油酸（oleic acid）积聚及癌细胞产生的酸，会导致肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）聚集，并通过酸感应受体GPR65表达上调来感应肿瘤微环境的酸度增加，TAMs随即会下调自身炎症应答，从而加速肥胖人群中结直肠癌（CRC）和肝细胞癌（HCC）的发生发展。（Sci Immunol. 2024年10月18日在线版）

研究者先用含60%脂肪的高脂饮食（HFD）喂养小鼠12周，喂肥之后再在皮下或原位植入CRC细胞，癌细胞在HFD喂养小鼠身上的成瘤速度快得多，且对肿瘤内免疫细胞的组成分析显示，HFD喂养小鼠肿瘤内基本只有TAMs数量显著增多，选择性清除TAMs则会使HFD加速CRC发生的作用大打折扣，TAMs的促癌作用就显而易见了。

单细胞RNA测序和GO/GSEA分析则都显示，HFD喂养小鼠肿瘤内富集的TAMs普遍存在炎症进程相关基因表达的显著下调，而与细胞外基质（ECM）重构、新生血管形成和上皮-间质转化（EMT）相关的基因表达则显著上调，提示TAMs是促癌帮凶。且通过比对不同时间的TAMs，研究者发现TAMs是在肿瘤发生过程中逐步被“带坏”的，并非一开始就具有明显的促癌能力，TAMs学坏大概率和肿瘤微环境的特性有关。

微环境特性的变化追溯到高脂饮食，说到底就是油脂，于是研究者用质谱分析和气相色谱法，分析多种甘油三酯在高脂饮食喂养小鼠和对照组小鼠肿瘤微环境中的水平差异，发现仅有油酸会在高脂饮食喂养小鼠肿瘤中显著更多，且它也是微环境内含量最充足的甘油三酯，也与来自人类结直肠癌患者的数据吻合，那促癌的元凶不出意外就是它了。

研究者换用仅富含油酸（45%，主要来自葵花籽油）的饮食喂养小鼠，证实这足以复刻高脂饮食调控TAMs功能、加速CRC发生发展的作用；直接用油酸处理CRC细胞，会明显上调癌细胞的氧化磷酸化功能和肿瘤酸度。既往已经有研究显示，肿瘤酸度增加也会通过改变TAMs表型促癌。

为了响应高脂饮食喂养的油酸信号和肿瘤酸度增加，小鼠体内的TAMs也相应上调了酸感应受体GPR65，它也是TAMs内一系列关键基因表达水平改变，进而使TAMs发挥促癌作用的必要条件，在人和小鼠的CRC、HCC内均是如此。但至于肿瘤微环境“酸”到什么程度，才会触发GPR65的表达上调和后续促癌进程，及能否以GPR65作为抗肿瘤治疗靶点，有待后续研究进一步证实。

（编译 张俊熙）