美国MD安德森癌症中心陈曦等研究，首次揭示内质网应激感受器IRE1α激酶可通过沉默双链RNA（dsRNA）抑制细胞焦亡（pyroptosis），限制紫杉烷类化疗药诱导dsRNA产生对固有免疫应答的刺激作用，从而帮助三阴性乳腺癌在免疫+化疗联合治疗时实现免疫逃逸。（Cell. 2024年10月14日在线版）

研究者分析了多个三阴性乳腺癌关键临床研究和小样本队列数据，发现在接受紫杉烷类化疗（多西他赛或白蛋白结合型紫杉醇）的患者中，XBP1等IRE1α的靶基因表达水平与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和CD8+ T细胞数量均呈负相关，提示IRE1α的核糖核酸酶（RNase）活性，可能影响紫杉烷类化疗应该带来的免疫刺激作用。

研究者用在研IRE1α选择性小分子抑制剂证实了以上推论，即多西他赛单独处理，并未有效激活存在Trp53突变的小鼠TNBC肿瘤免疫微环境，但再序贯用IRE1α抑制剂处理或二者联合治疗，即可有效放大多西他赛的免疫刺激效应，使大量TILs和CD8+ T细胞浸润到肿瘤，让微环境成功由冷变热，且浸润的TILs和CD8+ T细胞普遍存在PD-L1、TIM-3等免疫检查点的高表达，趁机使用免疫治疗能进一步放大疗效。

虽然主导这些免疫应答的当然是T细胞，但对治疗前后免疫细胞变化的分析显示，首先响应IRE1α抑制剂和多西他赛联合治疗的，是以1型经典树突状细胞（cDC1s）为代表的抗原呈递细胞，它们会在多西他赛的作用下被募集和激活，随后交叉致敏CD8+ T细胞激活免疫应答，但IRE1α抑制剂却似乎不能直接影响cDC1s和CD8+ T细胞，它实际影响的目标是癌细胞，用短发夹RNA（shRNA）沉默癌细胞的IRE1α的效果与IRE1α抑制剂完全相同。

研究者观察到IRE1α抑制剂+多西他赛联合治疗，显著上调小鼠体内白介素-1α水平，提示癌细胞内的炎症小体被激活，而炎症小体又激活caspase-1蛋白酶来切割底物蛋白GSDMD，这正是诱导细胞焦亡的经典通路，也是联合治疗激活免疫应答的关键；既往研究已显示，多西他赛可诱导NLRP3炎症小体激活，与本次实验所见相符。

IRE1α抑制剂的助力，使多西他赛重新找回诱导细胞焦亡的能力，而IRE1α抑制剂的起效原因则在于dsDNA：在IRE1α的RNase活性正常时，它会把多种dsDNA作为底物切割，与未突变的p53构成阻止dsDNA在细胞内积聚的双重防火墙；而多西他赛诱导NLRP3炎症小体激活、进而触发细胞焦亡同样需要依赖dsDNA的积聚。

研究者发现，能激活NLRP3炎症小体的还是一种特殊的dsRNA——Z-RNA，它与相应的感受器ZBP1结合，才能介导后续一系列的免疫调节效应，因此抑制IRE1α再加上TNBC中突变频率高达85%的p53突变，均是紫杉烷类正向调节免疫应答的前提条件，甚至可以说上述调节机制就是紫杉烷类独有的，这也算解开了一个TNBC联合治疗长期以来的谜题，以后的晚期TNBC一线治疗或许就能看到针对免疫+紫杉烷+IRE1α抑制剂方案的探索了。 （编译 张俊熙）