上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所覃文新、王存团队联合复旦大学附属中山医院高强教授团队，通过类器官与单细胞多组学技术，包括单细胞转录组和表面蛋白测序技术（CITE-seq技术）在内，全面分析了肿瘤起始细胞的标志物。（Cancer Cell. 2024年11月7日在线版）

研究发现，CD49f高表达肝癌细胞能够招募中性粒细胞，帮助形成独特的免疫抑制微环境。而随后，中性粒细胞能分泌CCL4进一步维持肿瘤起始细胞特性，并赋予这些细胞“免疫特权”，肿瘤起始细胞可以通过表达CD155逃避CD8+ T细胞的攻击。研究者发现，通过联合靶向PD-1与CD155，可以有效清除CD49f 高表达肝癌的肿瘤起始细胞，该治疗策略能有效破坏免疫抑制环境，因此可以提升免疫疗法的效果。

研究者对来自肝脏类器官（LICOB）生物库的肝癌类器官样本进行了CITE-seq测序，包括对14个经典肿瘤起始细胞标志物分子，以及5个免疫抑制相关的表面标志物分子进行了全面分析研究。

结果显示，不同标志物分子在样本间的表达具有显著的异质性，且它们标示肿瘤起始细胞的能力也存在显著差异。在这些标志物分子中，CD49f展现了最低的表达异质性和功能异质性，这代表着它能高效地对肿瘤起始细胞进行标示。过去研究已知CD49f由ITGA6基因编码，是一种细胞表面整合素蛋白，已被证实与细胞干性相关，但其在肝癌的肿瘤起始细胞中的作用仍不清楚。

研究者探讨了CD49f高表达肿瘤细胞的生物学功能，发现这些细胞分泌了大量招募髓系细胞的相关因子。进一步分析显示，CD49f高表达肝癌细胞与中性粒细胞之间存在密切的相互作用，前者通过SOX9驱动的CXCL2分泌过程来招募中性粒细胞，而中性粒细胞则通过CCL4-STAT3分子轴来维持并促进肿瘤起始细胞特性。CCL4-STAT3轴的激活还会增强肿瘤CD155编码基因的表达。

CD49f在细胞膜上与CD155发生相互作用，进一步在蛋白水平对CD155进行稳定。在这两种机制共同作用下，CD49f高表达的肝癌细胞通过高表达CD155获得“免疫特权”，从而逃避CD8+ T细胞介导的免疫攻击。这种“免疫特权”也成为这类细胞的“免疫弱点”，当同时靶向PD-1和CD155进行治疗时，研究者不仅能清除这些肿瘤起始细胞，还能减少肿瘤微环境中免疫抑制性中性粒细胞浸润，有望带来全新的肝癌治疗策略。

（编译 张俊熙）