美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Moorman等研究发现，为了实现远处转移，结直肠癌（CRC）细胞在细胞表型上会“改头换面”，且可塑性非常强，它们竟能先放弃肠道干细胞表型状态，经重编程回退到人类胚胎发育阶段才有的高度保守性胚胎祖细胞状态。（Nature. 2024年10月30日在线版）

远处转移灶内的结直肠癌细胞，通过这一改变，不仅与原发灶表型更接近肠道干细胞的癌细胞划清界限，还可以在后续远处转移过程中及遭到化疗打击时，发生非经典型分化变为鳞癌样或神经内分泌样表型，以更强的可塑性适应不同微环境的挑战，该研究还揭示了肠癌细胞这一可塑性过程中发挥重要调控作用的转录因子PROX1。

既往研究显示结直肠癌起源于LGR5+肠道干细胞，转移灶中却存在大量LGR5-癌细胞，还可能伴随着L1CAM等分子的表达水平改变。研究者推测结直肠癌细胞发生了表型转变，于是收集并分析了31例结直肠癌患者的正常结肠、原发癌灶和转移灶配对组织样本，并建立相应的类器官模型，再借助单细胞RNA测序和免疫荧光染色，寻找三种组织样本间有显著差异的特征表现。

研究者先进行了对样本中肿瘤上皮细胞的主成分分析（PCA），结果发现，与正常结肠组织细胞相比，肠道原发灶内的CRC细胞有更高水平的ISC基因特征，如LGR5等WNT信号通路靶基因、胚胎发育基因（BMP7等）和应激反应基因（UPR1、MTORC1）的表达上调，但转移灶内CRC细胞的ISC基因特征却低于原发灶内的癌细胞。

研究者依据测序中癌细胞表达的37个基因程序确定了10个模组（module），其中6个被定义为“非经典模组”，即与癌细胞向非肠道细胞状态分化有关，如鳞状细胞样模组（KRT5, ELF5）和神经内分泌样模组（WNT5B, BMP4），而转移灶CRC细胞中出现这些模组的频率显著更高，这些模组也与CRC患者的不良生存预后显著相关。

研究者注意到此前模组中有一个“内胚层发育模组”（同样对应WNT5B, BMP4），它似乎处在经典与非经典模组的中间态，于是研究者比对了胚胎时期的结肠细胞基因特征和CRC患者的基因特征，并将胚胎时期基因特征沿着肿瘤进展的曲线进行标记，证实在CRC发生和远处转移过程中，CRC癌细胞的表型确实会回到类似胚胎阶段的状态。

整体看，这些细胞经历的轨迹为：LGR5等标志性基因阳性的ISC会癌变导致CRC原发灶生成，随后导致远处转移的CRC细胞以退为进，去分化脱离ISC特征并表达非经典模组基因，从而返回到高度保守的胚胎祖细胞状态，表现出很强的可塑性，而Wnt信号通路的激活可能对这一过程有重要影响；此外，微环境中的转录因子水平改变或化疗等外界因素，也会对非经典模组和胚胎时期特征基因的表达水平产生影响。

研究者发现，之所以原发灶CRC细胞不像转移灶内的癌细胞一样表现出较强的可塑性，是因为转录调节因子PROX1的存在抑制了非经典模组基因的表达水平，而远处转移或化疗等外因影响，会使CRC细胞突破PROX1压制，即表型状态更少地依赖PROX1调节，有更强的可塑性。或许未来的抗癌疗法可由此入手，把控癌细胞的表型转变之路，让其不再变化多端而乖乖束手就擒。

（编译 王涵曦）