美国哥伦比亚大学Herzberg等报告，在MTAP缺失的癌症中，IDE397获得了33%的总缓解率和93%的疾病控制率。治疗后，循环肿瘤DNA（ctDNA）水平显著下降，分子缓解率达81%。IDE397表现出可控制的安全性，没有严重的不良反应。（第36届EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会. 摘要号LBA501）

IDE397是一种有效的选择性别构MAT2A抑制剂，利用MTAP和MAT2A之间的合成致死关系发挥潜在的治疗益处。

为了评估IDE397的治疗潜力，该项开放标签的、多中心、多剂量、Ⅰ期剂量递增研究纳入二代测序显示MTAP纯合子缺失或免疫组织化学显示MTAP缺失的、ECOG PS评分0~1分的、有可测量病灶的、非小细胞肺癌或尿路上皮癌患者。其中，非小细胞肺癌患者必须在转移背景下接受过至少1种既往治疗，并在既往抗PD（L）1和（或）靶向治疗中疾病进展；尿路上皮癌患者至少1线治疗失败，且接受过细胞毒性和抗PD（L）1治疗。

主要终点是IDE397的剂量限制性毒性、最大耐受剂量和（或）RP2D。次要终点包括药代动力学、药效学和初始抗肿瘤活性。

截至数据截止日期，27例患者接受了RP2D的治疗。中位年龄为67岁（50~78岁），大多数为男性（70%），41%的患者ECOG PS评分为1分，48%经NGS检出MTAP缺失，52%经IHC检出MTAP缺失。既往治疗线数中位数为2~3（1~7），大多数（67%）患者接受1~2线治疗。既往化疗和检查点抑制治疗者分别占96%和74%。

在单药治疗队列中，27例患者可评估，IDE397的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）为30 mg/d，确认的总缓解率（ORR）为33%，包括1例完全缓解和8例部分缓解（PR）。根据肿瘤类型对疗效的进一步评估显示，鳞癌型非小细胞肺癌患者的确认ORR为38%（8例），腺癌型非小细胞腺癌患者的为22%（9例），尿路上皮癌患者的为40%（10例）。疾病控制率（DCR）为93%。

截至数据截止日期（2024年8月22日），15例患者仍在继续接受治疗，包括7例缓解者。中位治疗持续时间尚未达到，但已超过6.2个月。至缓解的中位时间约为2.7个月。缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）数据均不成熟。

在接受IDE397治疗的患者中，21例可评估患者出现了ctDNA水平下降。ctDNA分子缓解率为81%。此外，17例患者的ctDNA降幅≥50%，33%患者的ctDNA降幅≥90%。

安全性人群有28例患者，未观察到与治疗相关的停药或严重不良事件。在至少6个周期药物治疗的患者中，存在长期耐受性。任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为54%，其中≥3级的为18%。任何级别的治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率为82%，其中≥3级的为39%。常见的任何级别的TEAE和TRAE包括疲劳（TEAE，32%；TRAE，11%）、周围神经病变（29%；25%）、食欲下降（25%；11%）、便秘（21%；4%），血肌酐升高（18%；11%）、恶心（18%；11%）和乏力（18%；7%）。 （编译 段晶耀）