中国科学院上海营养与健康研究所肖意传等研究发现，衰老导致的组织驻留CD8+记忆T细胞减少，对抗肿瘤免疫应答带来不良影响。衰老导致双功能凋亡调节因子（BFAR）在CD8+ T细胞中高度富集，BFAR作为一种E3泛素连接酶，可导致JAK2激酶去泛素化，抑制细胞因子诱导的JAK-STAT信号通路激活，使CD8+记忆T细胞无法发生重编程，损害其抗肿瘤活性，靶向BFAR有望恢复衰老CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。（Nat Aging. 2024年11月26日在线版）

已有研究显示，CD8+记忆T细胞功能不局限于抗感染，可能是免疫系统抗击肿瘤细胞的第一道防线。研究者比较了衰老小鼠和年轻小鼠非淋巴器官的记忆T细胞分布情况，发现衰老特异性导致肺、肝等器官的CD8+记忆T细胞减少。

研究者分别将年轻和衰老小鼠体内的CD8+ T细胞过继转移到免疫缺陷小鼠（Rag1^-/-）体内，发现衰老小鼠CD8+ T细胞抗肿瘤能力较弱，并非因其产生干扰素γ能力变弱，而是向CD8+记忆T细胞的分化能力减弱。衰老虽然不会直接削弱CD8+记忆T细胞的增殖能力，但总体数量减少使得抗肿瘤第一道防线削弱了。

重新激活衰老个体的CD8+记忆T细胞生成能力，恢复机体抗肿瘤免疫应答或是可取的。为探明CD8+ T细胞向CD8+记忆T细胞分化能力调控机制，研究者对比了衰老和年轻小鼠肿瘤浸润CD8+ T细胞的差异表达基因（DEGs），加上衰老CD8+ T细胞和对免疫治疗不应答患者中表达上调等限定条件，最终筛选出编码BFAR的Bfar。特异性敲除CD8+ T细胞Bfar，衰老小鼠体内显著减少的CD8+记忆T细胞数量及免疫系统抗肿瘤功能都增加了。

探讨BFAR可帮衰老小鼠在CD8+ TRM细胞数量回升的机制发现，BFAR可与去泛素化酶USP39结合并介导其泛素化，以此来活化USP39，促进USP39对JAK2的去泛素化，而这会抑制白介素-2/6/12及IFN-α/β等细胞因子诱导的JAK-STAT信号通路激活，其中能与Cd103启动子部位结合的STAT1无法激活，会直接限制CD8+ T细胞向CD8+ TRM细胞的分化，最终导致肿瘤微环境中CD8+ TRM细胞数量不足。

这些研究发现提示，BFAR可作为抗肿瘤免疫应答的重要干预靶点。研究者基于测序结果的深度学习药物筛选平台，找到一种可特异性靶向BFAR的小分子抑制剂（iBFAR2），在实验中证实其可有效恢复CD8+ T细胞向CD8+ TRM细胞的分化，增强CD8+ T细胞整体的抗肿瘤免疫功能，改善衰老小鼠乃至免疫治疗耐药模型小鼠（CD8+ T细胞衰老也与免疫治疗耐药有关）的抗击肿瘤能力，未来研究应用前景可期。

（编译 张俊熙）