美国贝勒医学院Steffin等报告了一种经双重改造过的CAR-T疗法，T细胞既能靶向实体瘤常见抗原GPC3，同时表达IL-15，称为15. CAR-T细胞，能较常规CAR-T细胞更有效地清除实体瘤。（Nature. 2024年11月27日在线版）

Ⅰ期临床试验中，接受常规的GPC3 CAR-T细胞治疗的实体瘤患者，未产生明显的抗肿瘤反应。而接受15. CAR-T细胞治疗的12例实体瘤患者中，有8例疾病得到控制，其中4例获部分缓解，提示CAR-T疗法有望在实体瘤中发挥疗效。

GPC3是一类实体瘤细胞表面常见蛋白，能吸引Wnt蛋白聚集从而触发细胞增殖信号，如肝细胞癌通常就有GPC3过表达特征。在新研究中，T细胞改造其中一步就是让其表达针对GPC3的嵌合抗原受体。

CAR-T疗法在实体瘤中效果不佳，肿瘤微环境是抑制CAR-T细胞活性的重要障碍，肿瘤微环境会持续产生有免疫抑制效应的分子，导致T细胞迅速衰竭。肿瘤微环境中支持T细胞活化的细胞因子水平也较低，如白介素-15（IL-15），大大限制了CAR-T细胞在实体瘤中发挥疗效。

研究者研发了经双重改造的CAR-T疗法，获取了患者肿瘤样本进行分析，确认肿瘤表达GPC3纳入后续试验。符合入组条件的患者接受淋巴去除术后分为两组，一组接受GPC3 CAR-T细胞治疗，另一组接受15. CAR-T细胞治疗。

两组患者均未出现明显不良反应，GPC3 CAR-T细胞组未获得客观缓解，15. CAR-T细胞组患者，4例获得部分缓解，2例肿瘤负荷渐渐缩减26%以上。所有获得缓解的患者血清中均有更高的趋化因子。15. CAR-T治疗组中的12例患者中，有8例疾病控制（获得缓解或疾病稳定），疾病控制率达66.7%。其中1例患者肝脏肿瘤中产生近完全的肿瘤坏死。

比较两类CAR-T疗法，研究者发现15. CAR-T有诸多优势：能产生更多的细胞效应因子，如1型干扰素信号通路活跃；有更高的细胞裂解活性；扩增数量较常规CAR-T细胞更多。这些因素让其拥有更有效的抗肿瘤特性。可能因效应功能过于强大，15. CAR-T治疗会引起部分患者产生细胞因子释放综合征，不过常用的白介素-1或白介素-6阻断剂即可缓解这一问题。

研究者指出，该研究表明单次的15. CAR-T细胞疗法有安全性，也可有效提升CAR-T细胞的抗肿瘤反应。提示CAR-T疗法可在实体瘤治疗中发挥作用。

（编译 张俊熙）