比利时研究者Doglioni等发现，肿瘤分泌的因子会使肺部微环境发生变化，导致肺间质液中的天冬氨酸浓度显著升高。这种升高的天冬氨酸会激活癌细胞表面的 NMDA 受体，从而启动一系列细胞内信号传导，最终促进癌细胞的转移。（Nature. 2025年1月1日在线版）

研究者观察到，在乳腺癌肺转移患者肺部组织中，天冬氨酸水平异常高。天冬氨酸会激活癌细胞表面的NMDA受体，导致级联反应，最终完成了非经典翻译起始因子eIF5A的翻译后修饰。eIF5A的改变增加了TGFβ信号转导，促使癌细胞产生了更多转移相关的胶原蛋白，增加了癌细胞的侵袭性。

天冬氨酸在血液中含量较低，癌细胞主要靠自己合成，用于核苷酸和蛋白质的生物合成。研究者发现，在原发性乳腺癌小鼠和肿瘤分泌因子（TSF）诱导的肺转移小鼠中，肺部天冬氨酸水平异常高。实验中检测到的天冬氨酸大部分位于细胞表面，如此多的天冬氨酸，肿瘤细胞未去消化代谢它们。

研究者发现，天冬氨酸会结合癌细胞表面的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的亚基GRIN2D。对比原发瘤小鼠和TSF诱导肺转移小鼠的mRNA测序数据，研究者发现，一种非经典翻译起始/延伸因子eIF5A的活性显著增加。

天冬氨酸激活NMDA受体活性，导致癌细胞中环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，促进了脱氢氧化酶（DOHH）表达，使eIF5A羟腐胺赖氨酸化（hypusination）修饰增加、活性上调。这一通路增加了癌细胞胶原蛋白表达，使得肿瘤细胞更具侵袭性。补充天冬氨酸增加了肺转移4T1乳腺癌细胞胶原蛋白表达，抑制其与NDMA受体结合可阻止这一过程。

研究者为了验证这一机制，进行了一系列体外和体内实验。在体外实验中，研究者使用不同类型的癌细胞培养在模拟肺环境的培养基中，并添加天冬氨酸或抑制相关信号通路的药物。结果显示，天冬氨酸确能增加 eIF5A 的活性和癌细胞的侵袭性，抑制 NMDA 受体或 eIF5A 的活性能有效阻止肿瘤细胞的转移。

研究者检测了乳腺癌患者肺间质液，也发现天冬氨酸浓度升高，同时伴有NMDA 受体、eIF5A 及相关信号分子的表达增加，且肺转移患者相较其他部位转移患者，GRIN2D亚基的表达水平也更高。研究者同样观察到eFI5A的翻译后修饰变化，可见这一通路在人类患者中也存在。这与实验动物模型中的结果高度一致，为该研究提供了有力的临床证据支持。

该研究揭示了天冬氨酸作为一种细胞外信号分子在肿瘤转移中的重要性，此前天冬氨酸主要被认为是参与细胞内蛋白质和核苷酸合成的代谢物。该研究不仅为深入理解癌症转移机制提供了新的视角，也为开发新的癌症治疗策略提供了潜在靶点。

研究结果提示NMDA受体抑制剂和DOHH抑制剂在治疗肺转移瘤或能有用武之地。已有一些针对 NMDA 受体和 eIF5A 相关通路的抑制剂正在进行临床前或临床试验研究，这些药物有望在未来成为治疗癌症转移的新选择。研究者希望通过进一步研究，能深入了解天冬氨酸信号通路与其他癌症相关信号通路之间的相互作用，为肿瘤治疗提供更多有效的联合治疗方案。 （编译 张俊熙）