北京大学肿瘤医院彭智教授报告了PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白SHR-1701联合或不联合CAPOX，一线治疗HER2阴性晚期G/GEJA的全国多中心Ⅲ期临床研究的骨髓抑制相关结果。研究显示，针对HER2阴性胃/胃食管交界处腺癌（G/GEJA），SHR-1701可改善化疗相关骨髓抑制的潜力。（摘要号 335）

阻断TGF-β信号通路有助于促进化疗诱导的骨髓抑制的恢复。SHR-1701是一种双功能融合蛋白，可同时靶向PD-L1和TGF-β通路。

在这项多中心、随机、双盲Ⅲ期研究（NCT04950322）中，在既往未经治疗的、不可切除的、HER2阴性、局部晚期或转移性G/GEJA患者中，SHR-1701联合CAPOX与安慰剂联合CAPOX相比，在总生存期（OS）上显示出具有统计学意义且有临床意义的益处（ESMO 2024，LBA60）。在此报告SHR-1701对化疗相关骨髓抑制的影响。

总计有364例和366例患者分别在SHR-1701组和安慰剂组接受了指定治疗。截至2024年5月20日，根据Kaplan-Meier估计的中位随访时间为13.6个月，两组所有药物的暴露持续时间相似。治疗相关不良事件的发生率总体相当（任何级别：SHR-1701组为97.8%，安慰剂组为98.4%；≥3级：62.6% vs. 59.0%）。SHR-1701组将任何级别血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和白细胞计数减少的发生率分别降低了8.7%、10.1%和11.2%，≥3级不良事件的发生率分别降低了9.1%、4.3%和1.6%。与安慰剂组相比，SHR-1701组使用血小板生长因子（30.2% vs. 42.9%）和白细胞生长因子（32.7% vs. 39.6%）的患者均较少。

研究者说

该研究中，SHR-1701具有降低骨髓抑制发生的作用，究其机制，可能与TGF-β通路相关。TGF-β通路可以抑制造血干细胞的分化，而SHR-1701对TGF-β的抑制作用可能阻断上述过程。我们在此项研究中非常明显的看到了，SHR-1701对血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞的减少的缓解作用，为其后续在临床实践中与化疗联合提供了重要参考。另一个PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白M7824同样在临床试验中也显示对骨髓的保护作用。已开展相关研究工作，为未来更好地理解其对骨髓抑制的保护作用提供参考，更好地为患者服务。

SHR-1701是我国首个进入临床的PD-L1/TGF-βⅡ双特异性抗体。在临床中，PD-1抑制的有效率不够理想，基础研究发现，除了PD-1以外，免疫逃逸的通路还有TGF-β、TIM-3、CTLA-4等多种方式。进一步的研究证实了肿瘤细胞产生的TGF-β是导致免疫检查点抑制剂失效的一个重要原因，因此在抑制PD-L1的基础上，进一步引入TGF-β抑制剂，可能进一步改善对肿瘤的抑制作用。

PD-L1/TGF-βⅡ双特异性抗体SHR-1701在临床研究中的表现也反应了其机制的优势。我中心所领衔的此项研究证实了SHR-1701联合CAPOX方案用于局部晚期或转移性HER2 阴性胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJA）患者，可较安慰剂联合CAPOX组具有显著的生存获益，且能够有效缓解化疗导致的骨髓抑制。相信随着SHR-1701相关循证医学证据的不断丰富和日渐成熟，其有极大可能改写HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌的一线治疗格局。

如今，SHR-1701还在肺癌、直肠癌、鼻咽癌、宫颈癌等领域相继展开了探索。而且基于其缓解化疗相关骨髓抑制的特征，SHR-1701与化疗等联合应用具有更大潜力，将为泛癌种治疗带来更多选择。 （编译 邓敏）