美国斯坦福大学Chiu等研究发现，对人体有重要功能的促红细胞生成素（EPO）在抑制抗肿瘤免疫反应方面发挥关键作用。肝细胞癌的癌细胞可分泌EPO，以此增强肿瘤微环境内巨噬细胞的免疫抑制性，使CD8+ T细胞主导的抗肿瘤免疫应答和肝癌免疫治疗难以发挥作用，针对EPO及其受体EPOR信号精准干预或可为潜在治疗策略。阻断EPO信号可将小鼠的免疫冷肿瘤转变为热肿瘤。与抗PD-1治疗联合，可导致多数小鼠肝脏肿瘤完全消退。[Science. 2025; 388(6745): eadr3026.]

此前有研究发现，患有贫血的肿瘤患者使用EPO，会加速肿瘤生长。2007年，美国FDA给这类药物加上黑框警告。研究者发现，肿瘤患者预后与肿瘤中产生的EPO及其受体水平显著相关，肿瘤中EPO或其受体越多，患者预后越差，但其中机制尚不明确。

研究者本意旨在探讨肝细胞癌等免疫治疗疗效不佳、肿瘤微环境偏冷或属于非炎症型的实体瘤，缘何不能有效激活适应性免疫应答。研究者观察到，在敲除Trp53或Pten构建的典型非炎症型肝细胞癌模型小鼠中，小鼠均表现EPO显著升高和脾脏肿大，且与贫血和肿瘤体积无关，研究者怀疑EPO与肝细胞癌较强的免疫抑制性有关。

研究者分析了肝细胞癌数据库，发现EPO与患者不良预后及肿瘤内调节性T细胞、M0表型静息状态巨噬细胞（也为免疫调节性亚群）富集有关。研究者将癌细胞Epo基因敲除，肝细胞癌模型小鼠体内EPO水平显著下降，提示癌细胞是EPO的主要来源，敲除后免疫应答显著增强，肿瘤生长受到显著限制。

研究者分析了不同免疫特性的肝细胞癌临床前模型，发现与免疫热肿瘤相比，冷肿瘤显示较高的EPO水平，可能是冷肿瘤中普遍存在的缺氧微环境引起。冷肿瘤中通常充满免疫抑制性巨噬细胞和中性粒细胞，这些细胞阻碍T细胞启动、激活和归巢。这导致冷肿瘤中T细胞很少，无法响应抗PD-1治疗。一些突变会导致热肿瘤，肿瘤中充满T细胞，导致肿瘤对抗PD-1治疗高度敏感。

研究者分析了肝细胞癌小鼠肿瘤内EPO相应受体EPOR分布情况，发现两个肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群，单核来源巨噬细胞（CD11b^hi）与Kupffer细胞（TIM-4⁺KC）可能是响应EPO调控的主要免疫细胞亚群，它们的标志物表达提示了潜在的免疫调节功能，人类肝细胞癌患者内的EPOR⁺巨噬细胞也符合该特征（如表达CD11b）。

实验显示，癌细胞分泌EPO和上述巨噬细胞表达EPOR，对非炎症型肝细胞癌的发生发展缺一不可，即使是在肿瘤成形后，压低EPOR表达也会使肿瘤重新发生炎症。敲除巨噬细胞中的EPOR，可有效激活CD8+ T细胞主导的抗肿瘤免疫应答，正向影响调节性T细胞的极化状态，还能与PD-1抑制剂治疗协同增效。

EPO/EPOR信号对巨噬细胞的调控，是通过影响巨噬细胞内关键转录因子NRF2的核转位实现的，而NRF2调控的下游途径是血红素耗竭和抗氧化作用。血红素耗竭就会使巨噬细胞转变为抗炎性表型，不再生成促炎性细胞因子，肝细胞癌肿瘤微环境由此走向不利于免疫应答的非炎症型。要逆转EPO/EPOR信号的影响，理想干预策略就是精准对巨噬细胞递送药物实现阻断，如研究者在实验中使用的小干扰RNA（siRNA）。

研究发现，对肿瘤进行改造使其不能产生EPO后，原本导致冷肿瘤的突变会导致热肿瘤的形成。先前能被免疫系统成功清除的热肿瘤，经过工程改造后产生较高水平的EPO后，肿瘤显著生长，提示肿瘤分泌的EPO决定了肿瘤的免疫类型。

探讨阻断EPO与抗PD-1治疗联合反应的实验显示，以对照或PD-1抑制剂单药治疗的携带冷肿瘤的小鼠，在肿瘤诱导后未存活超过8周。40%的巨噬细胞不能产生EPO受体的小鼠，在肿瘤诱导后存活了18周。缺乏EPO受体的小鼠接受抗PD-1治疗后，均在实验期间存活下来。

该研究发现，肿瘤细胞通过分泌EPO来逃避免疫攻击，在肝细胞癌模型中，肿瘤来源的EPO水平与免疫抑制微环境相关。阻断肿瘤分泌的EPO或巨噬细胞上的EPO受体，均可促进T细胞浸润，实现对肝细胞癌的抑制。研究提示，EPO/EPOR是潜在的肿瘤免疫治疗靶点。鉴于EPO高表达与多种实体瘤不良预后相关，靶向EPO/EPOR轴的治疗可能对多种肿瘤有应用潜力。研究者正致力于设计靶向人类肿瘤EPO信号的疗法，非特异性靶向EPO蛋白可能导致贫血，选择性阻断肿瘤微环境中巨噬细胞表面EPO受体或是不错的策略。

（编译 张瑞轩）