中国医学科学院肿瘤医院王洁教授等报告，在携带KRAS G12C突变的、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，KRAS G12C抑制剂戈来雷塞（glecirasib）联合含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）抑制剂sitneprotafib（JAB-3312）表现良好且安全性可控，其中初治患者获益更大。这些发现支持了在Ⅲ期临床试验中评估该无化疗的联合方案与当前的标准方案。（Lancet Respirat Med. 2025年11月29日在线版）

戈来雷塞是一种高选择性、共价结合的KRAS G12C抑制剂口服剂型。KRAS G12C（如KRAS Gly12Cys）抑制剂单药是携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的主流治疗方法。在多个异种移植模型中，KRAS G12C抑制剂联合SHP2抑制剂有协同作用。

为了评估戈来雷塞联合sitneprotafib在KRAS G12C突变实体肿瘤患者中的应用，该项开放标签的、多中心、单臂、Ⅰ/Ⅱa期两阶段设计的临床试验在中国26家医院纳入相关患者，在7个队列中给予戈来雷塞（400 mg qd或800 mg qd）联合sitneprotafib（2 mg qd或3 mg qd），以评估两种药物的不同剂量水平和给药时间表。

入组条件：患者年龄≥18岁；患有携带KRAS G12C突变的、局部晚期或转移性实体瘤；ECOG PS评分为0~1分；根据实体肿瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1），有可测量的病灶。

在剂量探索阶段（Ⅰ期），主要终点是研究人员根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（5.0版）评估安全性，评估时间为从首次治疗剂量至最后一次剂量后30天。在剂量扩展阶段（Ⅱa期），主要终点为研究人员根据RECIST v1.1标准从基线开始至疾病进展或抗癌治疗开始之间对所有肿瘤综合评估的客观缓解率（ORR）。

结果显示，2022年5月7日至2024年8月20日，研究共招募了194例晚期实体瘤患者，其中171例（88%）为NSCLC患者（50例被纳入Ⅰ期，121例被纳入Ⅱa期）。实体瘤患者的中位年龄为65岁（IQR：59~70岁），其中140例（82%）为男性，31例（18%）为女性。截至2024年8月20日数据截止时，中位随访时间为14.5个月（IQR：11.9~17.1个月），106例（62%）已停止治疗。

Ⅰ期阶段，当达到最大剂量水平时，即戈来雷塞（800 mg qd）联合sitneprotafib（3 mg qd）用一周停一周时，患者发生1例次剂量限制性毒性（DLT，3级肺炎）；在其他剂量水平下未观察到DLT。

在Ⅰ期和Ⅱa期阶段，167例（98%）患者至少发生1例次治疗相关不良事件，其中78例次（46%）为3~4级事件。最常见（171例患者中发生率≥20%）的治疗相关不良事件包括贫血（105例次，61%）、高甘油三酯血症（103例次，60%）、天冬氨酸氨基转移酶水平升高（95例次，56%）、丙氨酸氨基转移酶水平升高（83例次，49%）、血胆红素水平升高（78例次，46%）、水肿（62例次，36%）、血肌酸磷酸激酶水平升高（60例次，35%）、嗜中性白血球减少症（54例次，32%）中性白细胞计数下降（50例次，29%）和体重增加（44%例次，26%）。3例（2%）患者因治疗相关不良事件而停止联合治疗。研究未发现5级治疗相关不良事件。

在102例初治的NSCLC患者亚组，中位随访时间为14.4个月，确认ORR为71%（95%CI 61%~79%，72例），中位无进展生存期（PFS）为12.2个月；在39例系统治疗经治但未接受过KRAS G12C抑制剂的患者亚组中，中位随访时间为16.1个月，确认ORR为49%（95%CI 32%~65%，19例），中位PFS为10.8个月；在30例KRAS G12C抑制剂经治的患者亚组中，中位随访时间为14.3个月，确认ORR为10%（95%CI 2%~27%，3例），中位PFS为2.5个月。

研究解读

美国Dana-Farber癌症研究所、布莱根和妇女医院Luo等表示，该研究中的ORR和PFS，对比KEYNOTE-189研究中一线含铂化疗联合PD-1抑制剂的疗效更有优势。KRAS G12C抑制剂联合SHP2抑制剂疗法的推进可能取决于耐受性更好方案的开发，并在能从纵向途径抑制中受益的共突变亚组患者中进行相关验证。更具选择性且可能具有不同作用机制（例如，开启抑制剂或双重开关抑制剂）的新的KRAS G12C抑制剂可能更易耐受且可组合给药。可选的SHP2抑制剂剂量方案也值得进一步探索。此外，由于对KRAS G12C抑制剂的耐药机制具有多样性， KRAS G12C抑制剂联合SHP2抑制剂或对能增强RAS-GTP信号的获得性基因改变的患者最有效。

总之，推进KRAS G12C联合SHP2抑制剂治疗需要进一步完善。研究人员在开发SHP2抑制剂组合方案时，应着重于改进抑制剂、获得更易耐受的剂量和精细的患者选择，以实现KRAS G12C驱动癌症患者的有效组合治疗。 （编译 王烁）