美国M.D.安德森癌症中心的Yao等报告的一项Ⅲ期研究RADIANT-4显示，依维莫司联合支持治疗对比安慰剂联合支持治疗，能显著延长进展期无功能性肺或胃肠道神经内分泌肿瘤的无进展生存期。第一次中期分析显示，依维莫司组患者的总生存(OS)有获益，但是没有达到统计学界限。(自ASCO Post)

研究细节

自2012年4月到2013年8月，这项双盲试验共纳入来自全球25个国家/97个中心的302例分化良好的进展期成年肿瘤患者，按2︰1的比例随机分成两组：依维莫司10 mg/d(205例)联合支持治疗，或安慰剂(97例)联合支持治疗。患者按照肿瘤来源、体能状态和之前接受生长抑素类似物治疗进行分层。主要终点是无进展生存期，通过中心影像学对意向治疗人群进行评估。

依维莫司组和安慰剂组患者的中位年龄分别为65岁和60岁，依维莫司组的女性患者更多(57%和45%)。除此之外，两组的其他因素均是平衡的：WHO PS评分(0分患者分别占73%和75%)、原发肿瘤部位(例如，肺分别为31%和28%，小肠分别为23%和25%，直肠分别为12%和16%)、肿瘤分级(1级分别为63%和67%)、首次确诊时间(例如≤6个月分别为13%和12%，>36个月分别为42%和39%)、发病部位(肝脏分别为89%和78%，淋巴结/淋巴系统分别为42%和46%，肺分别为22%和21%，骨分别为21%和16%，腹膜分别为12%和8%)和肝脏肿瘤负荷(例如，无转移分别为17%和14%，转移≤10%分别为58%和63%)等。

安慰剂组患者接受手术的比例更高(59% vs 72%)，两组患者接受化疗(26% vs 24%)，放疗(22% vs 20%)，局部和消融治疗(11% vs 10%)的比例相似。接受生长抑素类似物治疗的比例分别为53%和56%。

PFS获益情况

依维莫司组患者的中位无进展生存期(PFS)为11个月(95%CI 9.2~13.3个月)，安慰剂组的为3.9个月(95%CI 3.6~7.4个月;HR=0.48，P<0.00001)。预期12个月的PFS率分别为44%和28%。研究者评估的中位PFS分别为14.0个月和5.5个月(HR=0.39，P<0.00001)。

在亚组分析中，依维莫司组在各分层因素间均显示出更好的疗效：接受生长抑素类似物治疗的157例患者中的HR为0.52(95%CI 0.34~0.81)，145例未经生长抑素类似物治疗患者中的HR为0.60(95%CI 0.30~0.94)。在依维莫司组，153例起源部位预后较好患者中的HR为0.63(95% CI 0.40~1.02)，149例起源部位预后较差患者中的HR为0.43(95%CI 0.28~0.66)。

HR在159例年龄<65岁(HR=0.55，95%CI 0.36~0.83)和143例年龄≥65岁(HR=0.59，95%CI 0.37~0.94)的患者中也相似。HR在194例分级为1级的患者(HR=0.57，95%CI 0.39~0.84)和107例分级为2级的患者(HR=0.49，95% CI 0.29~0.83)中也相似。HR在不同性别和人种中差别较大。性别方面，在142例男性患者(HR=0.78，95%CI 0.51~1.22)和160例女性患者(HR=0.39，95%CI 0.25~0.60)中存在差异。在种族方面，230例白种人(HR=0.83，95%CI 0.56~1.21)，50例亚裔(HR=0.19，95%CI 0.09~0.40)和22例其他人种(HR=0.26，95%CI 0.08~0.85)之间也存在差异。

OS和缓解率

第一次预先计划的中期总生存分析提示，依维莫司治疗可带来获益(HR=0.64，P=0.037)。目前的数据还不成熟，无法预估中位总生存期。25%的患者达到OS时，两组的OS分别为23.7个月和16.5个月。

两组患者的客观缓解率分别为2%和1%，疾病稳定的患者比例分别为81%和64%。在可评估患者中，两组中分别有64%和26%的患者被观察到肿瘤缩小。

不良反应

在依维莫司组最常见的任何级别的治疗相关不良事件为口腔黏膜炎(63% vs 19%)，腹泻(31% vs 16%)和疲劳(31% vs 24%)。最常见的3~4级不良事件为口腔黏膜炎(9% vs 0%)，腹泻(7% vs 2%)，感染(7% vs 0%)和贫血(4% vs 1%)。依维莫司组非感染性肺炎发生率为16%(其中3级占1%)。因药物相关的3~4级不良反应而停药的发生率为12%和3%。

依维莫司组有7例(3.5%)在治疗期间或停止治疗30天内死亡，而安慰剂组有3例(3.1%)。依维莫司组有3例(1.5%，死于呼吸衰竭、感染性休克和心衰)，安慰剂组有2例(2.0%，死于肺炎和呼吸困难)死于非肿瘤进展因素。

研究人员得出结论：“依维莫司治疗可明显改善进展期肺或胃肠道神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期。安全性结果与已知的依维莫司不良反应谱一致。依维莫司是第一个对起源于胰腺、肺和胃肠道等多种神经内分泌肿瘤显示出强大抗肿瘤活性、且耐受性良好的靶向药物。

(编译 马瑞 审校 刘静 刘云鹏)

中国医科大学附属第一医院 刘云鹏 刘静教授述评：

来源于胰腺以外的分化良好(G1和G2)神经内分泌肿瘤(NET)，除生长抑素类似物(SSA)之外，目前尚无其他确切有效的全身治疗手段，化疗的疗效甚微。依维莫司虽然已被FDA批准用于胰腺NET的治疗，但对其他部位起源及起源不明的NET是否同样有效尚不清楚。这项随机对照Ⅲ期研究的结果提示，同安慰剂相比，依维莫司联合支持治疗可明显延长多种部位起源NET患者的无进展生存期，OS数据尚未成熟，但初步分析有延长的趋势。虽然研究并未发现依维莫司新的不良反应，但总体不良反应发生率仍较高，试验组因不良反应导致停药的比例为12%，7人在治疗过程中死亡。

总体来说，该研究结果首次证实依维莫司对更广泛的NET有效，有望成为这类患者新的标准治疗手段，但在治疗过程中仍需密切监测，积极防治药物相关不良反应的发生。