北京大学肿瘤医院

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人工智能可从病理切片识别基因组不稳定

作者: 来源: 发布时间:2019-06-21

德国亚琛工业大学医院研究者报告,他们利用人工智能直接从病理切片上识别微卫星不稳定性(MSI),利用深度残差学习算法,识别结直肠癌MSI准确率达到84%。意味着或许可以不必通过免疫组化和基因检测,直接利用机器提取组织特征,对病理切片进行分析,更加便捷地识别出那些适合接受免疫治疗的患者。(Nat Med. 2019年6月3日在线版. doi: 10.1038/s41591-019-0462-y)

微卫星是基因组中一些短的重复DNA序列,微卫星不稳定性与DNA错配修复相关,已有很多研究证实,MSI与多种肿瘤相关,尤其是结直肠癌等消化道肿瘤。免疫治疗获益不显著的胃肠道肿瘤,当绑定了MSI后,便可接受免疫检查点抑制剂治疗。如何找到胃癌和结直肠癌中这15%的MSI患者便成为关键一步。

检测MSI,免疫组化或基因检测都可以做到,但目前只有在水平较高的医学中心才会进行常规MSI检查,很多患者可能未有可能接受检测而错失免疫治疗良机。

深度学习算法已在肺癌、前列腺癌和脑瘤等领域可以做到识别突变,研究者在小样本数据集中测试了5种不同算法,最终名为Resnet18的深度残差学习算法脱颖而出,曲线下面积竟高于0.99。深度残差学习采用跳跃链接方法,对有效数据保留更好,结构更加简单,训练速度也更快。

研究者从癌症基因组图谱(TCGA)中获取了病理切片数据,包括315例福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)胃癌样本,360例FFPE结直肠癌样本和378例冷冻结直肠癌样本。这些样本经过自动肿瘤检测仪处理,分别生成100570、93408、60894个颜色归一化色块,作为深度学习的原材料,随后分别对MSI和MSS(微卫星稳定)样本进行了MSI评分。

检测结果显示,对于FFPE标本,MSI图像的MSI评分为0.61,MSS图像的评分为0.29,;对于冷冻结直肠癌标本,二者评分分别为0.5和0.22。提示该算法不受处理方法限制,有足够区分度。对于胃癌、FFPE结直肠癌和冷冻结直肠癌样本的AUC分别达到0.81、0.84和0.77。

研究者对该算法进行了三次外部验证,第一组样本数据来自DACHS研究,共378例样本,使用FFPE结直肠癌样本训练得到的模型,AUC达0.84,用冷冻结直肠癌样本和胃癌样本训练得到的模型,效果略差,提示模型准确性受组织类型和样本处理方法影响。

第二组样本数据来自日本KCCH研究队列,基于亚裔胃癌组织学和临床特征与非亚裔差异较大,来自TCGA的胃癌样本有80%为非亚裔,KCCH队列(185例)100%为亚裔,验证模型AUC为0.69。

基于MSI是泛瘤种的生物标志,研究者选取的第三组数据来自UCEC队列327例子宫内膜癌样本,模型AUC为0.75。提示算法模型可能受瘤种、样本类型、患者人种影响,若要推广应用,需要更大的数据集来训练。

研究者还计算了检测需要的组织样本大小,结果为下限约100×256μm见方。这一大小的组织通过活检即可获得,非常方便。

研究者将模型计算的MSI评分与基因检测和免疫组化检测结果进行了对比,发现相关区域胃癌淋巴细胞基因特征、结直肠癌的PD-L1和IFN-γ表达、肿瘤低分化、免疫细胞浸润等特征都是符合组织病理学理论的。

当前,肿瘤免疫治疗一定程度上改观了肿瘤治疗,但寻找免疫治疗获益患者仍是关键难题,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会也将寻找新的免疫治疗生物标志物列为2019年研究的首要任务。现有的生物标志物检测还远未能惠及多数患者。

人工智能的应用为解决这一难题带来新的契机,低成本、无需额外实验过程、样本方便获取等优势,都使得这一策略应用非常有前景。或许不久的将来,经过更大数据集的训练和前瞻性验证,这种方法能使免疫治疗真正惠及更多肿瘤患者。

(编译 王宇楠)