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奥拉帕尼胰腺癌维持治疗POLO研究获突破

作者: 来源: 发布时间:2019-06-21

会上报告的作为今年四大重磅研究之一的POLO研究显示,在携带种系BRCA突变的转移性胰腺癌患者中,一线含铂方案化疗后疾病未进展者采用奥拉帕尼单药维持治疗对比安慰剂可将无进展生存期(PFS)延长一倍,疾病进展风险降低47%,标志着奥拉帕尼成为首个针对三种不同类型肿瘤(卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌)治疗有效的PARP抑制剂。(摘要号LBA4; N Engl J Med. 2019年6月2日在线版 doi: 10.1056/NEJMoa1903387)

携带种系BRCA1或BRCA2突变的患者是转移性胰腺癌的小众患者,PARP抑制剂奥拉帕尼对其具有抗肿瘤活性。2015年,Kaufman等在《Journal of Clinical Oncology》上发表的Ⅱ期试验显示,吉西他滨化疗后继以奥拉帕尼治疗的BRCA 1/2突变的胰腺癌可获得22%的缓解率。

为了评估奥拉帕尼维持治疗的疗效,该项随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验(POLO)入组了含铂一线治疗后疾病未进展的、携带种系BRCA1或BRCA2突变的转移性胰腺癌患者,以3︰2的比例随机给予奥拉帕尼片剂(300 mg,bid)或安慰剂维持治疗,以期明确初始含铂化疗16周之后奥拉帕尼维持治疗是否可以延迟疾病进展。最初每8周评估一次疾病进展,治疗40周后每12周评估一次。主要终点为独立中心盲法评估的PFS。

结果显示,在筛选了3315例胰腺癌患者后,发现247例携带种系BRCA突变,154例接受随机分组;其中奥拉帕尼组92例,安慰剂组62例。与安慰剂组相比,奥拉帕利组的无进展生存期(PFS)数据呈现出具有统计学意义及临床意义的改善,奥拉帕尼组和安慰剂组的中位PFS分别为7.4个月和3.8个月(HR=0.53,95%CI 0.35~0.82,P=0.004),1年PFS率分别为33.7%和14.5%,2年PFS率分别为22.1%和9.6%;随机分组后6个月、12个月、18个月和24个月,奥拉帕尼组无疾病进展的概率均为安慰剂组的两倍以上。

在数据成熟度为46%时开展的期中分析中,奥拉帕尼组和安慰剂组的中位总生存期分别为18.9个月和18.1个月(HR=0.91,95%CI 0.56~1.46,P=0.68),两组3~5级不良事件发生率分别为40%和23%(率差为16%,95%CI -0.02%~31%),毒性作用所致的停药率分别为5.5%和1.7%。奥拉帕尼的耐受性良好,对比服用安慰剂者的生活质量无显著差异(EORTC-QOL评分差异为-2.47分,95%CI -7.27~2.33分)。

奥拉帕尼组和安慰剂组分别有23.1%和11.5%的患者客观缓解,值得注意的是,奥拉帕尼缓解持续时间超过2年,中位缓解持续时间为24.9个月,安慰剂组为3.7个月。

有评论者指出,接受筛选的3315例患者中只有154例患者最终参加了研究,可见找到这些患者是有挑战性的,研究者这种做法值得赞扬。该研究是第一项成功进行生物标志物驱动的种系突变临床试验,也是第一项成功的维持治疗试验,第一次有针对性的药物成功阻止了携带BRCA突变患者人群中转移性胰腺癌的生长,该研究的一个重要意义是分子检测应是晚期胰腺癌患者的标准,我们有责任在所有转移性胰腺癌患者中寻找BRCA突变以识别可从这类口服药物中获益的人。

(编译 杨小华)

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