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研究者找到小细胞肺癌新靶点
作者： 来源： 发布时间：2019-11-19
美国麻省理工学院研究者Jacks等找到了小细胞肺癌的新靶点，且已有药物可针对这一靶点，在小鼠模型中显示了显著的抗肿瘤效果。[Sci Transl Med. 2019, 11(517). doi: 10.1126/scitranslmed.aaw7852.]
研究者使用CRISPR在小细胞肺癌细胞系中筛选可以成药或已有药物靶向的基因，发现小细胞肺癌对一种基因的缺失比较敏感，这种基因编码蛋白二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，DHODH是嘧啶生物合成通路中的一种关键酶。
嘧啶是DNA和RNA的主要组分，肿瘤细胞不断分裂尤其需要合成新的DNA和RNA，不过研究者发现，嘧啶合成途径在小细胞肺癌中的活性远低于其他类型肿瘤，抑制DHODH后，小细胞肺癌细胞无法产生足够的嘧啶满足需求。
为了验证DHODH抑制剂能否抑制肿瘤生长，研究者采用一种已获批作为免疫抑制剂使用的DHODH抑制剂Brequinar，在动物模型上进行了验证。经过Brequinar处理后，经过基因工程改造的小细胞肺癌小鼠模型体内，原本进展迅速的肿瘤生长放缓，较未接受治疗的小鼠存活时间更长。在常见的转移部位肝脏中也发现有类似效应。
这一抑制剂还在两例患者来源的小细胞肺癌模型中显示了疗效，标准化疗对其中1例患者已无效，对于初始治疗不再有效的小细胞肺癌患者，二线治疗选择非常有限，这一研究发现意义重大。
尽管这一药物用于临床试验还有一段路要走，但至少已知其是一种人体安全的药物，进程会快很多。下一步研究工作包括优化DHODH抑制剂的疗效，将其与目前的小细胞肺癌治疗药物联合应用，以及可能的生物标志物及耐药机制探讨等。
(编译 张欣)
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