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研究发现轻断食或能增强免疫治疗效果

作者: 来源: 发布时间:2020-02-13

西班牙研究者Ajona等发现,饥饿可以让非小细胞肺癌对PD-1抗体更敏感,短期饥饿能与PD-1抑制剂产生协同作用,共同抑制肺癌的进展和转移。这种神奇的作用来源于饥饿可减少肿瘤中胰岛素样生长因子(IGF-1)和相应受体轴的信号,进一步增强效应T细胞的抗肿瘤作用。这一策略或可帮助克服免疫治疗耐药问题。(Nat Cancer. 2020年1月13日在线版)

PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法仅20%~30%的患者有应答,部分患者最终会产生耐药。该研究提示,IGF-1抑制剂与PD-1抑制剂的协同作用或可在临床上促进免疫治疗的效果,IGF-1轴的活性可作为筛选免疫治疗获益人群的指标。

短期饥饿(STS)或模仿禁食的饮食,能在很大范围内导致机体的相应改变,胰岛素、胰高血糖素、生长激素、胰岛素样生长因子(IGF-1)、糖皮质激素、肾上腺素等激素和生长因子等都会有一定幅度波动。

此时,正常细胞会通过重新编程分配能量和代谢需求,应对外界影响,但肿瘤细胞没有相应足够的应对机制,使其更容易被打倒。有研究发现,禁食能增强肿瘤对化疗的敏感性,还能保护正常细胞免受化疗的毒性影响。

研究发现,禁食带来的影响是依赖于机体免疫的,禁食能增强肿瘤的免疫原性,还能增加肿瘤浸润性细胞毒性CD8+T细胞。是否禁食与肿瘤免疫疗法有协同作用呢?

研究者在小鼠中进行了相关实验,验证禁食对免疫疗法的影响。结合PD-1单抗RMP1-14和间歇性禁食治疗393P细胞(RAS驱动的胰腺癌细胞)移植小鼠,研究者发现,禁食可使治疗效果显著提高。联合治疗的8只小鼠中,6只肿瘤消退,4只完全消失,且这4只小鼠对肿瘤再激发产生了抗性,提示治疗效果较持久。

在Lewis肺癌(LLC)和一种强侵袭性/复发性的肺癌小鼠模型中,研究者进行了同样的研究,结果也显示短期饥饿结合PD-1治疗相较PD-1单药能进一步促进肿瘤消退、提高存活率。

研究者分析了小鼠体内免疫细胞的变化,发现联合治疗小鼠体内的CD8+T细胞和NK细胞显著增加,而CD4+T细胞和B细胞比例则降低了,PD-1表达也降低了。其他的免疫相关细胞则无显著变化。

此前研究显示,短期饥饿降低IGF-1水平和下游信号,抑制IGF-1可增加肿瘤细胞免疫原性、促进CD8+T细胞的抗肿瘤反应。实验显示,给小鼠补充IGF-1后,饥饿联合PD-1抑制剂的协同疗效消失。

研究者分析了40例接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者血样,结果显示疗效更好的患者体内IGF-1水平显著更低,IGF-1R表达水平也更低。研究者选用了一种IGF-1R拮抗剂PQ401,将其与PD-1抑制剂结合,在小鼠中也获得了更好的治疗效果,且疗效持久、对复发也有一定的抑制性。

不过,研究者认为,IGF-1与PD-1的相互作用还需进一步探讨。目前的研究结果提示,IGF-1/IGF-1R轴是肺肿瘤PD-1治疗的耐药机制,IGF-1作为靶点或可进一步提高免疫治疗的疗效,或可将其作为疗效预测生物标志物和筛选指标。 (编译 余新)


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