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BRAF V600突变的Ⅲ期黑色素瘤切除 达拉菲尼+曲美替尼辅助治疗的探索性生物标志物分析

作者: 来源: 发布时间:2020-02-13

瑞士苏黎世大学附属医院Dummer等报告的研究显示(COMBI-AD),单纯的肿瘤突变负荷或与IFNγ基因表达特征或其他适应性免疫应答标志物联合,可能用于筛选可从靶向治疗中获益的Ⅲ期黑色素瘤患者,这些结果仍需在前瞻性临床试验中进一步验证。(Lancet Oncol. 2020 年1月30日在线版 doi: 10.1016/S1470-2045(20)30062-0.)

在Ⅲ期临床试验COMBI-AD研究中,治疗BRAF V600突变、手术切除、Ⅲ期黑色素瘤患者,与安慰剂相比,达拉菲尼联合曲美替尼辅助治疗可降低复发风险。该项预设的探索性生物标志物分析旨在评估潜在的预后或预测因子,以及辅助靶向治疗的耐药机制。

COMBI-AD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,比较了150 mg的达拉菲尼(po bid)联合2 mg的曲美替尼(po qd)与两种匹配的安慰剂疗效。根据美国癌症联合委员会第7版标准,入组标准为:≥18岁,并行完全切除术的ⅢA期(淋巴结转移>1 mm),ⅢB或ⅢC皮肤黑色素瘤,且为BRAF V600E或BRAF V600K突变。

主要终点是无复发生存期。通过使用二代DNA测序评估了内在的肿瘤基因组学特征,并使用NanoString RNA分析评估了肿瘤微环境特征及其可能的预后和预测价值。该试验已在clinicaltrials.gov上注册,编号为NCT01682083,已停止入组,研究仍在进行。

2013年1月31日至2014年12月11日,共有870例患者入组试验。截至2018年4月30日,达拉菲尼联合曲美替尼组的中位随访时间为44个月,安慰剂组为42个月。在368例患者(DNA测序集)中评估了内在的肿瘤基因组特征,在507例患者(NanoString生物标志物集)中评估了肿瘤的微环境特征。

基线时MAPK通路基因组改变不会影响治疗获益或临床结局。在两个治疗组中,IFNγ基因表达高于中位值,预示无复发生存时间较长。安慰剂组肿瘤突变负荷是无复发生存的独立预后指标(HR=0.56),但达拉非尼联合曲美替尼组则无这种预后价值(HR=0.83,95%CI 0.53~1.32,P=0.44)。

肿瘤突变负荷较低的患者似乎可从靶向治疗中获得显著的长期无复发生存获益(与安慰剂相比:HR=0.49,95%CI 0.35~0.68,P<0.0001)。有高肿瘤突变负荷的患者似乎从靶向治疗中获益较不明显(HR=0.75,95%CI 0.44~1.26,P=0.27),尤其是如果这些患者的IFNγ基因表达特征低于中位值(HR=0.88,95%CI 0.40~1.93,P=0.74)。 (编译 崔巧玲)


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