北京大学肿瘤医院

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Semaphorin 4D抗体阻断剂将胰腺癌从冷肿瘤变为热肿瘤

作者: 来源: 发布时间:2020-02-14

虽然目前肿瘤免疫治疗大行其道,但癌王胰腺癌多数属于冷肿瘤,免疫检查点抑制剂治疗效果不佳。会上,有研究者报告,Semaphorin 4D抗体阻断剂使胰腺癌对免疫检查点抑制剂敏感。(摘要号26)

胰腺导管腺癌(PDAC)的预后不佳,T细胞定向免疫疗法未能证明其在PDAC中的功效。这些失败可能部分是由免疫抑制肿瘤微环境介导的。Semaphorin 4D(Sema4D)是结合其同源受体Plexin B1/B2的糖蛋白。研究者探讨了在PDAC小鼠模型中阻断Sema4D的结果。

对C57b/6 的小鼠原位注射PDAC的KP2细胞株,它衍生于KRASG12D,TP53Flox/Wt;P48-Cre原位癌,且小鼠模型被超声证实存在肿瘤。小鼠接受FOLFIRINOX(5-FU,伊立替康,奥沙利铂,每周一次),免疫检查点抑制剂(ICB)(每两周一次抗PD1,抗CTLA-4 mAb)和抗Sema4D mAB(每两周一次)的治疗。

通过流式细胞术(FACS)研究人和小鼠的循环和浸润肿瘤的白细胞的免疫亚群以及Sema4D和Plexin受体的表达。通过定量免疫组织化学(IHC)评估已存档的人类PDAC组织样本是否存在Sema4D阳性浸润。

对人类PDAC标本的FACS和IHC分析均证实了Sema4D淋巴细胞和表达Plexin B1/B2的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的存在以及超过正常胰腺的发病率。与单独使用FOLFIRINOX,FOLFIRINOX加ICB或FOLFIRINOX加抗Sema4D抗体相比,使用FOLFIRINOX,ICB和抗Sema4D抗体的三联组合治疗,KP2原位注射小鼠存活期更长。

抗Sema4D和ICB治疗的小鼠肿瘤的流式细胞分析显示,与对照组相比,肿瘤内CD 8+效应T细胞的穿透力增加了一倍。在经抗Sema4D治疗的小鼠中,观察到通过FACS在肿瘤浸润的CD3 +白细胞中Sema4D荧光信号的丢失,证实了TME内的渗透和靶点阻断。

Sema4D和Plexin B1 / B2白细胞可穿透人PDAC肿瘤,临床前小鼠实验显示,Sema4D抗体阻断剂与标准FOLFIRINOX联合使用可改善小鼠对ICB的反应。

(编译 余新)


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