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研究发现PD-L1抑制剂抗癌的全新机制 PD-L1抗体能恢复树突状细胞激活T细胞的能力

作者: 来源: 发布时间:2020-04-17

瑞士苏黎世罗氏创新中心Mayoux等研究发现,肿瘤中的树突状细胞(DC)可能是PD-L1抗体治疗的关键。PD-L1抗体与DC表面的PD-L1结合,让原本与PD-L1结合的共刺激分子B7.1暴露出来,使得DC能更好地激活T细胞,发挥杀伤肿瘤的作用。[Sci Transl Med. 2020; 12(534). pii: eaav7431. doi: 10.1126/scitranslmed.aav7431.]

临床数据显示,PD-L1抗体阿替利珠单抗的治疗效果与肿瘤中的DC丰度高度相关。肿瘤中DC较高的非小细胞肺癌患者,在接受阿替利珠单抗治疗后,死亡风险比肿瘤DC丰度低的患者低46%,中位总生存期长8个月。尤其是在PD-L1表达超过5%的患者中,肿瘤里高丰度DC与接受阿替利珠单抗治疗后死亡风险降低75%相关。

此前有研究者发现,除了跟PD-1结合外,PD-L1还可以与B7.1分子结合。B7.1是一种共刺激分子,表达于呈递抗原的树突状细胞表面,可以与T细胞上的CD28分子结合从而激活T细胞。

肿瘤中的树突状细胞常处于功能缺陷状态,是否是它表面的B7.1被PD-L1结合,无法去刺激T细胞?特别是树突状细胞自己本就表达有PD-L1分子,可以跟自己身上的B7.1相互作用。而PD-L1单抗,其实可能解救的是这些被PD-L1抑制的树突状细胞。

为了验证这一猜想,研究者首先对肿瘤中的树突状细胞进行了研究。研究者发现,肿瘤中和外周血里的DC,均高表达PD-L1分子,而B7.1分子只出现在肿瘤相关的DC表面。

肿瘤相关树突状细胞表面,无论是哪个树突状细胞亚群,PD-L1分子都远远多于B7.1分子。加之PD-L1和B7.1的结合力本就比CD28强3倍,树突状细胞表面的B7.1几乎全被PD-L1结合,不可能去结合CD28,激活T细胞。

体外实验也发现,树突状细胞和T细胞形成免疫突触时,树突状细胞上的B7.1几乎不能与T细胞上的CD28结合。而加入PD-L1抗体封闭PD-L1后,B7.1和CD28的相互作用大大增强。

在T细胞和树突状细胞共存时,使用PD-1抗体封闭T细胞上的PD-1大约增强了32%。而在PD-1已经被封闭,排除了PD-1和PD-L1之间的相互作用后,再向其中加入PD-L1抗体,又进一步让CD28信号的增强幅度从32%升高到52%。

此外,PD-L1还可直接激活幼稚的树突状细胞,使其具有刺激T细胞增殖、增加CD8+ T细胞杀伤能力的作用。机制上PD-L1抗体跟树突状细胞有这么多的作用,临床上的疗效跟树突状细胞有怎样的关系?

研究者分析了两项阿替利珠单抗的临床试验:一项用来治疗肾细胞癌的Ⅰ期研究,另一项是治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期研究POPLAR。根据两项研究中患者在治疗前所留下的肿瘤样本,研究者使用RNA测序确定了肿瘤中的DC丰度,并分析了DC丰度和治疗获益间的关系。

在肾癌研究中,DC丰度较高和较低的一半患者,中位生存期分别为未达到和16.6个月。肿瘤DC丰度较高的患者生存获益更明显,死亡风险比DC丰度较低者低62%。

在非小细胞肺癌的试验中,接受阿替利珠单抗的参与者中,DC丰度较高的人相比DC丰度较低的人,死亡风险低46%,总生存期大约长8个月。而接受多西他赛治疗的对照组中,DC丰度高低的患者间,总生存期则无显著差异。

PD-L1表达超过5%的患者中,高DC丰度和低DC丰度的患者治疗获益的差距更大。高DC丰度的患者接受阿替利珠单抗治疗后的死亡风险,比低DC丰度的患者低75%。

这些临床数据再一次证明,可能树突状细胞表面的PD-L1分子才是PD-L1单抗治疗的主要靶点。而肿瘤中的DC丰度,或可也能成为预测PD-L1单抗治疗效果的一个良好指标。

(编译 赵金泽)


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