北京大学肿瘤医院

返回

顶部

网站导航

254-255期(完成版)-1.jpg

Keytruda“不限癌种”获FDA优先审评

作者: 来源: 发布时间:2020-04-19

近日,默沙东(MSD)公司宣布,美国FDA已接受该公司为重磅PD-1抑制剂Keytruda递交的第二项“不限癌种”补充生物制品许可申请(sBLA)。这一申请寻求加速批准Keytruda,治疗肿瘤突变负荷高(TMB-H)的不可切除或转移性经治实体瘤患者。这些实体瘤具有高组织肿瘤突变负荷(TMB-H)≥10个突变/兆碱基(由FDA批准的测试确定),既往治疗后出现病情进展,并且没有令人满意的替代治疗选择。FDA同时授予这一申请优先审评资格,预计在今年6月18日之前做出答复。(自FDA)

该申请部分基于Ⅱ期keynote158试验的结果,该试验也支持FDA于2017年批准Keytruda作为第一个基于微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)实体肿瘤的生物标志物(无论癌症类型)的癌症治疗。

此前,FDA已经批准Keytruda作为“不限癌种”疗法,治疗MSI-H或dMMR实体瘤患者。然而MSI-H只是携带TMB患者的一小部分。如果这一申请获批,它不但可能显著扩展Keytruda单药疗法治疗的患者群体,而且标志着TMB作为一种筛选患者的分子标志物,得到了FDA的认可。

默沙东相关负责人表示,从一开始,生物标志物研究就是我们评估Keytruda临床项目单药疗法的一个关键方面。TMB一直是一个科学兴趣领域,以帮助识别最有可能受益于Keytruda的患者。我们期待在整个审查过程中与FDA合作,帮助将Keytruda单药疗法应用于二线或更高治疗水平的癌症患者,因为这些患者的选择仍然有限。

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的出现,是肿瘤治疗史上的重大突破。自从首款免疫检查点抑制剂获批以来,这类药物在多种类型肿瘤中表现出显著疗效。然而,并非所有癌症患者都能对免疫检查点抑制剂疗法产生响应。

目前,筛选对PD-1/PD-L1抑制剂疗法产生响应的办法主要是检测肿瘤细胞表达的PD-L1水平。然而,这一检测并未检测肿瘤免疫原性,仍需找到一种检测方法来确定肿瘤的免疫原性,而肿瘤突变负荷是决定免疫原性的重要因素之一。

2017年,Keytruda首次获得FDA批准治疗MSI-H或dMMR的实体瘤患者。MSI-H的患者对PD-1/PD-L1抑制剂的反应比例显著提高,达到约50%。然而,除了结直肠癌和子宫内膜癌以外,其他癌症类型中出现MSI-H的比例并不高,使用MSI-H对患者进行筛选,能够影响到的患者人数并不多。

以往的研究表明,在TMB-H的患者中,同时出现MSI-H的患者比例在15%~40%之间(如何定义TMB-H对这一数值影响很大),因此如果能使用TMB-H作为筛选癌症患者的分子生物标志物,那么检查点抑制剂就可能造福更多患者。

肿瘤患者的TMB状态对检查点抑制剂疗法疗效的影响已经在多项研究中得到检验。总体来看,TMB-H的患者对检查点抑制剂的反应率提高,患者的无进展生存期(PFS)也得到提高。然而,也有临床试验发现TMB状态对检查点抑制剂疗法的疗效的影响不明显,在总生存期终点上的表现不佳。

默沙东递交这一申请基于的KEYNOTE-158临床试验中,不同类型的经治转移性实体瘤患者接受Keytruda单药治疗。TMB-H患者的总缓解率(ORR)为30.3%,包括4%完全缓解和26.3%部分缓解。而在非TMB-H患者中,ORR为6.7%。在一年后,TMB-H患者中无进展生存率为26.4%,而非TMB-H患者中,无进展生存率为14.1%。

而在总生存期(OS)方面,TMB-H患者的中位OS(11.7个月)反而短于非TMB-H患者(13.0个月)。这里值得注意的一点是 TMB-H患者携带的肿瘤由于基因突变更多,可能进展更快或更具有侵袭性,从而导致患者预后比非TMB-H患者更为不良。

TMB检测通常使用下一代基因测序技术(NGS)完成,默沙东递交的这一申请使用的是Foundation Medicine公司开发的Foundation ONE CDx分子测试。这一测试只对324个基因中出现的变异进行了超深度的NGS检测。不同厂家开发的分子测试挑选的基因不一样,哪一组基因组合能最好地反映癌细胞基因组的TMB,仍是研究人员需要解决的问题。

另一个重要因素是如何确定TMB-H的阈值。默沙东的这一申请中,将TMB-H定义为每百万个碱基对中出现基因突变数目大于10个(>10/megabase)。默沙东的这一申请有望促进对TMB检测手段和TMB-H标准的确立。若FDA认可默沙东申请中的TMB检测手段和TMB-H标准,将为其他医药公司开发基于TMB的治疗手段设下重要的标杆。

在个体化疗法时代,有望通过对患者进行更深入的分析,找到最适合他们的疗法。Keytruda这一“不限癌种”申请获得优先审评,是TMB成为个体化疗法的生物标志物的重要一步。期待业界进一步完善和标准化TMB检测,让更多患者能通过预先筛选,找到最适合他们的治疗方法。

(编撰 于飞)