广东省人民医院吴一龙教授等报告，在携带EGFR突变的、合并软脑膜转移的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，脑脊液(CSF)基因分型可提示奥希替尼治疗的异质性，并揭示了奥希替尼治疗失败后软脑膜转移的遗传特征。(J Thorac Oncol. 2020年10月26日在线版 doi: 10.1016/j.jtho.2020.10.008)

合并软脑膜转移的NSCLC患者预后不良。此类患者被建议将CSF作为液体活检的样本，但CSF基因分型对治疗结局的临床意义尚不明确。合并软脑膜转移的、EGFR突变的晚期患者被纳入分析：其中队列1的软脑膜转移患者接受奥希替尼治疗，并于奥希替尼首次治疗之前接受CSF和血浆样本的基因分型(基线时，45例);队列2患者在奥希替尼治疗进展和软脑膜转移发展时接受CSF基因分型(35例)。应用二代测序技术检测CSF中的循环DNA。

结果显示，在队列1和队列2中，CSF基因分型对EGFR致敏突变的敏感性分别为93.3%(42/45)和97.1%(34/35)。

在队列1中，EGFR外显子19缺失患者相对外显子21 L858R突变患者，中位的颅内无进展生存期(iPFS)更高，分别为11.9个月和2.8个月(P=0.02)。CSF基因分型T790M阳性者对比阴性者的中位iPFS显著延长(15.6个月 vs. 7.0个月，P=0.04)。在EGFR致敏突变患者中，共存CDK4突变(2.8个月 vs. 11.6个月，P=0.002)和CDKN2A突变(2.5个月 vs. 9.6月，P=0.04)者的中位iPFS更短。在CSF基因分型T790M阴性患者中，EGFR外显子21 L858R突变、共存FGF3改变和超过一线的奥希替尼治疗均提示iPFS缩短。

在队列2中，发现了可能与EGFR相关的和非依赖性的耐药机制，包括C797S突变、MET失调和TP53与RB1共存。CSF基因分型T790M阴性者对比阳性者有更短的中位iPFS(7.4个月 vs. 13.6个月，P=0.01)。

(编译 李洪发)