美国麻省总医院Gainor等报告，应用Pralsetinib治疗RET融合阳性肺癌时，循环肿瘤DNA(ctDNA)检测发现获得性耐药相对罕见。ARROW研究中42例Pralsetinib治疗后疾病进展的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，ctDNA检测发现4例为目标靶点突变，另4例为脱靶改变，其他无明确定义的获得性耐药。(北美肺癌大会NACLC 2020)

Pralsetinib是针对RET改变的高效选择性TKI，该改变见于1%~2%的NSCLC病例。Pralsetinib在设计时即有限制脱靶激酶的活性，且可靶向RET V804管家基因突变。根据ARROW研究的结果，Pralsetinib上个月自FDA获批治疗RET融合阳性转移性NSCLC成人患者。

该Ⅰ/Ⅱ期研究的最新分析显示，116例可评估患者，客观缓解率达65%(未治疗组达73%)。完全缓解率为6%(未治疗组为12%)，几乎所有人都有一定程度的肿瘤缩小。中位的缓解持续时间尚未达到。在最新数据截止时，仍有75%的患者在接受治疗。该研究未见RET管家基因突变。

目标靶点突变见于RET G810和RET L730，均为体外实验证实的可能耐药的区域。脱靶改变包括3例MET扩增和1例BRAF V600E突变，这与其他TKI治疗NSCLC时的观察结果一致。

在每次重新分期时及治疗结束时，患者均需基线的血浆采样，并应用二代测序法PlasmaSELECT 64分析了58个不同基因的单核苷酸变异和插入缺失，以及RET的完整编码区。该法还可检测17个基因的重排和18个基因的扩增。

1例女性患者在基线时发生CCDC6-RET融合，并出现了寡克隆耐药。她曾接受过卡铂联合培美曲塞、贝伐珠单抗治疗，继以多西他赛。Pralsetinib治疗2周后，ctDNA检测发现CCDC6-RET融合被迅速清除，部分缓解维持6个月。第8个月有影像学进展的证据，CCDC6-RET融合再现，为两个独立的突变G810C和T729_L730insL。

(编译 刘玉琛)