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肿瘤细胞生产乳酸使调节T细胞增强免疫抑制

作者: 来源: 发布时间:2021-02-25

一项新的研究发现,肿瘤细胞生产乳酸喂养调节T细胞,使其具备更强免疫抑制能力。调节T细胞(Treg)功能受代谢影响较大,Treg通过摄取乳酸避免高葡萄糖环境对功能的损害,在肿瘤细胞营造的高乳酸环境中,效应T细胞被抑制时,Treg功能仍可正常发挥,削弱抗肿瘤免疫,这一机制或可被用来提高免疫疗法的效果。(Nature. 2021年2月15日在线版 DOI: 10.1038/s41586-020-03045-2)

此前已有研究发现,肿瘤代谢重编程与效应T细胞功能下降有关,抑制免疫的Treg功能是否也受糖酵解影响?研究者从糖酵解增强的肿瘤模式小鼠中收集Treg,发现Treg在肿瘤中富集,功能上并未受代谢的抑制,反而表现出活跃的增殖状态。研究者用荧光示踪剂追踪Treg对葡萄糖的摄取,发现Treg摄取葡萄糖显著减少。

研究者进一步分析不同组织中的Treg发现,来自不同组织的Treg对葡萄糖的偏好差异较大,来自B16黑色素瘤和炎症皮肤组织中的Treg明显不喜欢糖。而传统T细胞对糖的偏好无较大差异。

研究者分别纯化了低偏好和高偏好的Treg,对功能进行了测量。不考虑其来源组织,对糖偏好高的Treg,在免疫抑制上的能力显著低于低偏好Treg。这在动物实验中得到证实,提示Treg对糖的偏好与免疫抑制能力差有关。

进一步分析这两个不同Treg群体的基因表达,研究者发现低偏好Treg表现出丰富的糖酵解酶表达,尤其是Ldha编码的乳酸脱氢酶和一种介导乳酸摄取的单羧酸转运体MCT1。显然,这些Treg放弃了对葡萄糖的喜爱,转向了糖酵解产生的乳酸。

在高糖酵解的肿瘤中,肿瘤微环境里含有大量乳酸,这已被证实具有免疫抑制作用。不过抑制的主要是那些起到抗肿瘤作用的T细胞,比如说效应T细胞。而Treg在高乳酸环境中能吸收利用乳酸,表现出较强的活力。高糖环境抑制Treg的功能,当向环境中添加相当于肿瘤微环境水平的乳酸时,Treg功能得到恢复。提示Treg选择乳酸,像是一种对有害环境的自我保护,而这种机制,恰好被肿瘤利用。

研究者尝试敲除了小鼠Treg中的MCT1,阻止Treg摄取乳酸。接种B16黑色素瘤的小鼠肿瘤生长显著减缓,存活期也延长。这也同样减缓了MC38腺癌和MEER头颈部鳞状细胞癌的生长。

通过药物触发MCT1缺失,再结合抗PD-1治疗,37.5%的B16小鼠肿瘤完全消退,这种肿瘤一般来说对免疫治疗是不敏感的。同期发表的另一篇研究也独立发现CTLA-4阻断治疗与Treg糖代谢之间的复杂关系,抗糖酵解和免疫治疗或许可结合利用。

(编译 韩佳)

世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer,WCLC)是由国际肺癌研究协会(IASLC)组织的世界上最大的致力于胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议,由于新冠肺炎疫情影响,第21届世界肺癌大会不得不一再推迟,最终确定以线上虚拟会议的形式于2021年1月28~31日举行。吴一龙教授担任大会主席,成为世界肺癌大会50年来第一位担任大会主席的中国学者。新加坡学者Daniel Tan和Ross Soo担任共同主席。

吴一龙教授指出,本届WCLC安排了五场全体会议(包括一次开幕式),临床肿瘤学的新趋势是其中一个重要主题。例如,胸部肿瘤诊疗使用大数据和人工智能是一个重要趋势,该主题将在“PL02-创新架起通往肺癌治疗明天的桥梁”进行讨论;免疫治疗的新方法是“PL03-从实验室到临床(免疫学)”专场的重点;“PL04-2020之后的临床试验”专场将讨论精准医疗临床试验创新和免疫治疗时代;PL05专场主题是使肺癌治疗负担得起和可获得,聚焦全球肺癌治疗不平等。